剩余約10%的患者的基因突變不是 SCN1A，這一點(diǎn)一直備受關(guān)注，顯示出基于全外顯子測(cè)序的基因解碼多么重要。一小部分患者存在 SCN1A 及其鄰近區(qū)域的大段缺失；最近還發(fā)現(xiàn)，某些典型 Dravet 綜合征病例中存在所謂的 毒性外顯子（poison exons）。

此外，其他一些基因（如 PCDH19、GABRA1、GABRG2、HCN1、KCNA2）的致病變異，其表型也被認(rèn)為屬于 Dravet 綜合征譜系。

最后，個(gè)別病例還報(bào)道了SCN1B（鈉通道輔助亞基基因）的隱性突變，但仍有一小部分 Dravet 綜合征患者的病因 無法通過基于數(shù)據(jù)庫比對(duì)的基因檢測(cè)來找到致病基因。
 

其他主要的電臨床綜合征

發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE）這一組還包括其他一些明確的電臨床綜合征。這些綜合征與Dravet綜合征中所見的表型與基因型之間的密切對(duì)應(yīng)關(guān)系不那么明確，但某些基因依然被認(rèn)為是關(guān)鍵因素。理解這些綜合征的最佳方式是從其年齡依賴性臨床表征的出現(xiàn)為出發(fā)點(diǎn)，盡管許多DEE患者并不能被明確歸類為這些具體的疾病之一。

大田原綜合征（Ohtahara syndrome），又稱早發(fā)性嬰兒腦病，通常在出生后最初幾周內(nèi)發(fā)作，表現(xiàn)為嚴(yán)重的強(qiáng)直性癲癇發(fā)作，腦電圖（EEG）呈現(xiàn)典型的爆發(fā)-抑制（burst suppression）模式?；純荷窠?jīng)發(fā)育嚴(yán)重受損。該病病因多樣，但在遺傳學(xué)方面，STXBP1、KCNQ2 和 SCN2A的致病變異最為重要。

嬰兒期遷徙性局灶性癲癇（Epilepsy in infancy with migrating focal seizures）是另一個(gè)早已被描述但直到相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)后才廣泛受到關(guān)注的疾病。此類嬰兒在出生后最初幾個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作，且癲癇放電可在一次發(fā)作中從大腦的一個(gè)區(qū)域遷移至另一個(gè)區(qū)域。近期，該疾病的遺傳結(jié)構(gòu)已被深入研究，發(fā)現(xiàn)KCNT1 和 SCN2A是最常見的致病基因，但也有大量其他基因的突變被 證明是疾病發(fā)生的致病性突變。

West綜合征，最早由一位醫(yī)生根據(jù)自己兒子的臨床表征發(fā)現(xiàn)的，距今已有100多年，是一種經(jīng)典的癲癇綜合征。其特點(diǎn)是大約在6個(gè)月左右出現(xiàn)嬰兒痙攣，伴隨智力障礙以及腦電圖上的高幅混亂節(jié)律（hypsarrhythmia）模式。該病可由多種因素引起，包括遺傳和獲得性因素，其中最早被確認(rèn)的一個(gè)常見遺傳病因是結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物（Tuberous Sclerosis Complex），它本身在癲癇綜合征中具有多樣的表現(xiàn)形式。近年來，研究顯示ARX、CDKL5、SPTAN1 以及 STXBP1等多種基因也可能導(dǎo)致West綜合征。

Lennox–Gastaut綜合征是一種相對(duì)常見的腦病性癲癇綜合征，通常在兒童后期發(fā)病，也可能由West綜合征演變而來。其典型表現(xiàn)包括強(qiáng)直性和失張力性癲癇發(fā)作，腦電圖表現(xiàn)為慢速棘-慢波放電（slow spike-and-wave）。病因可能包括獲得性病變，如局灶性結(jié)構(gòu)異常。傳統(tǒng)上認(rèn)為該病是一種廣泛性腦病，但現(xiàn)在更傾向于認(rèn)為它是一種導(dǎo)致繼發(fā)性網(wǎng)絡(luò)癲癇的疾病。對(duì)于非獲得性病因的Lennox–Gastaut綜合征，相關(guān)基因包括：ALG13、CACNA1A、CDKL5、CHD2、DNM1、GABRB3、HNRNPU、SCN2A、SCN8A 以及 STXBP1。

值得注意的是，這些綜合征具有明確的臨床可識(shí)別性，且其表現(xiàn)呈現(xiàn)出與年齡相關(guān)的特征；它們被視為發(fā)育中大腦在不同年齡階段對(duì)各種損傷所做出的反應(yīng)，這也解釋了其病因?yàn)楹胃叨犬愘|(zhì)化。雖然識(shí)別這些綜合征有助于有針對(duì)性地篩查特定基因的變異——例如在 Dravet 綜合征中篩查鈉通道基因變異——但在大多數(shù)發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE）患兒中，沒有特異性的MRI異常時(shí)，最實(shí)用的方法是采用基因 panel 檢測(cè)或無假設(shè)的全基因組范圍研究（如WES/WGS），最佳形式為“三聯(lián)檢測(cè)（trio）”，即同時(shí)檢測(cè)患兒及其雙親的基因，因?yàn)檫@些疾病多數(shù)是新發(fā)突變所致。

同時(shí)，還應(yīng)重視其他遺傳方式。常染色體隱性遺傳疾病，在氨基酸代謝障礙及相關(guān)先天代謝缺陷中早已得到廣泛認(rèn)識(shí)，也可以導(dǎo)致 DEE，此外也有一些其他基因可在隱性遺傳模式下引起 DEE。因此，無論在近親婚配群體還是非近親婚配群體中，都應(yīng)考慮這一點(diǎn)，在結(jié)婚前進(jìn)行婚前基因匹配基因檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致后代患病的基因組合。

X染色體相關(guān)疾病同樣值得關(guān)注，尤其是與 PCDH19 基因相關(guān)的癲癇，其表現(xiàn)出非常獨(dú)特的遺傳現(xiàn)象，值得特別強(qiáng)調(diào)。在這種情況下，位于X染色體上的 PCDH19 基因只在女性中引發(fā)疾病，而男性雖然攜帶該突變但通常表現(xiàn)為健康的傳遞者。需要注意的是，已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)部分男性存在嵌合體狀態(tài)，且有證據(jù)表明這些攜帶突變的男性可能存在一些輕微的行為特征。

這種“反向 X 連鎖遺傳”機(jī)制被認(rèn)為與細(xì)胞干擾（cellular interference）有關(guān)：PCDH19 基因參與細(xì)胞間通訊，其功能喪失在純合突變女性或半合子男性中可能并不引發(fā)表型異常，但在雜合突變的女性中卻可導(dǎo)致顯著的臨床表現(xiàn)。
 

最后，除了新發(fā)突變（de novo variants）所帶來的主要影響之外，在部分發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE）病例中，還發(fā)現(xiàn)存在多個(gè)致病變異并存的證據(jù)，提示在這些疾病的某些亞型中可能存在寡基因（oligogenic）遺傳機(jī)制。

廣泛性癲癇的基因檢測(cè)（Genetic Generalized Epilepsies, GGEs）

遺傳性廣泛性癲癇約占所有癲癇病例的 15%–20%。該類癲癇通常表現(xiàn)為：失神發(fā)作（absence seizures）、肌陣攣發(fā)作（myoclonic seizures） 和 廣泛性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（generalized tonic–clonic seizures），智力正常，腦電圖（EEG）上表現(xiàn)為頻率大于2.5 Hz 的廣泛性棘-慢波放電（generalized spike-wave discharges），且影像學(xué)檢查（如MRI）多無異常。

GGEs 過去被稱為“特發(fā)性廣泛性癲癇（Idiopathic Generalized Epilepsies）”，但在新版本的 國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇分類中，這一術(shù)語已被“遺傳性”所取代，以強(qiáng)調(diào)該類癲癇明確的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（參考文獻(xiàn)130）。不過，在提及以下四種具體綜合征時(shí)，仍可使用“特發(fā)性廣泛性癲癇”這一傳統(tǒng)術(shù)語：

• 兒童失神癲癇（Childhood Absence Epilepsy）

• 青少年失神癲癇（Juvenile Absence Epilepsy）

• 青少年肌陣攣癲癇（Juvenile Myoclonic Epilepsy）

• 單純廣泛性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（Generalized Tonic–Clonic Seizures Alone，舊稱“覺醒時(shí)發(fā)作”）

遺傳性廣泛性癲癇的遺傳學(xué)證據(jù)：來自流行病學(xué)與雙胞胎研究的支持

多種研究證據(jù)支持將此類癲癇重新命名為“遺傳性廣泛性癲癇”這一術(shù)語。

基于人群的家族聚集性研究發(fā)現(xiàn)：GGE 患者一級(jí)親屬患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的多達(dá) 6 倍（參考文獻(xiàn)118）。

此外，多項(xiàng)雙胞胎研究也表明：單卵雙胞胎中 GGE 的一致性（concordance）明顯高于雙卵雙胞胎（參考文獻(xiàn)26, 155）。在一項(xiàng)涵蓋來自丹麥、挪威和美國的 1,323 對(duì)癲癇雙胞胎的大型研究中：

• 單卵雙胞胎中 GGE 的一致性為 0.66，而雙卵雙胞胎為 0.10（p < 0.0001）；

• 各亞型也顯示出顯著差異：

  • 兒童失神癲癇：0.55 vs. 0.10（p < 0.01）

  • 青少年失神癲癇：0.89 vs. 0.13（p < 0.01）

  • 青少年肌陣攣癲癇：0.53 vs. 0.08（p < 0.0001）

  • 單純強(qiáng)直-陣攣發(fā)作：0.40 vs. 0（p < 0.05）

此外，多個(gè)家族成員同時(shí)患有GGE的家系早已被廣泛觀察到。在國際性 Epi4K 聯(lián)盟招募的 303 個(gè)患有常見癲癇的多成員家系中，117 個(gè)家系（38.6%）僅分離出 GGE 表型（參考文獻(xiàn)48）。

在這些家系中，失神癲癇表型往往在同一家族中聚集，與青少年肌陣攣癲癇相互獨(dú)立。有趣的是，這些家系中患病者中女性顯著多于男性。
 

遺傳性廣泛性癲癇的分子遺傳學(xué)

GGE 的遺傳結(jié)構(gòu)長期以來一直是一個(gè)未解之謎。以下兩個(gè)觀察結(jié)果表明 GGE 多數(shù)呈現(xiàn)多基因遺傳模式：

• (a) GGE 患者的兄弟姐妹罹患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)約為 8%，遠(yuǎn)低于常見的常染色體隱性（25%）或顯性（50%）遺傳疾病的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)；

• (b) 多數(shù)患者無明顯的直系家族史。

盡管如此，部分病例確實(shí)表現(xiàn)出孟德爾遺傳模式。早期研究發(fā)現(xiàn)，GABRG2 基因（編碼 GABAA 受體γ2亞基）的錯(cuò)義突變可導(dǎo)致兒童失神癲癇和熱性驚厥，該發(fā)現(xiàn)來源于一個(gè)澳大利亞大家系。隨后在一個(gè)加拿大法裔家系中發(fā)現(xiàn)，GABRA1 基因（編碼α1亞基）的致病性錯(cuò)義突變與常染色體顯性青少年肌陣攣癲癇（JME）相關(guān)。雖然這兩個(gè)基因后續(xù)在其他個(gè)體中也發(fā)現(xiàn)了致病突變，但它們?cè)?GGE 中屬于罕見的單基因致病因素。

在 GGE 群體中更常見的，是 SLC2A1 基因（編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，GLUT1）的致病突變。最初，該基因突變與一種嚴(yán)重的嬰兒期代謝性腦病相關(guān)，后來也在表型較輕的家系中發(fā)現(xiàn)，例如：

• 以顯著失神發(fā)作為主要表現(xiàn)的癲癇、

• 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙（運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)四肢肌張力障礙或舞蹈樣動(dòng)作）、

• 智力常常正常。

基因解碼顯示，SLC2A1 突變約占：

• **早發(fā)性失神癲癇（發(fā)作年齡＜4歲）**的約 10%；

• 典型 GGE 的約 1%。

這些變異的發(fā)現(xiàn)對(duì)于患者的診斷與治療有重要意義。GLUT1 是跨越血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的關(guān)鍵載體，葡萄糖是大腦的主要能量來源；因此 SLC2A1 的突變會(huì)導(dǎo)致 GLUT1 缺乏，從而影響大腦對(duì)葡萄糖的攝取，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙。此類患者通常對(duì)**生酮飲食（ketogenic diet）**反應(yīng)良好，因?yàn)橥w可作為替代能量來源繞過代謝缺陷，不僅有助于控制癲癇發(fā)作，甚至可在部分患者中改善智力。

對(duì) GGE 孟德爾型致病因素的探索仍在繼續(xù)。一項(xiàng)近期研究指出，ICK 基因（編碼腸細(xì)胞激酶）的雜合突變可能導(dǎo)致 JME，在 310 例中發(fā)現(xiàn) 22 例 ICK 突變（占 7%）。但一項(xiàng)后續(xù)對(duì) 1,149 名 GGE 患者和 5,911 名匹配對(duì)照進(jìn)行的多中心 WES 分析，并未發(fā)現(xiàn) ICK 突變?cè)?GGE 或 JME 中顯著富集。具體而言，在 357 例 JME 患者中，未發(fā)現(xiàn)任何非同義突變的等位基因頻率 ≤0.1% 的 ICK 變異。這一缺乏重復(fù)驗(yàn)證的結(jié)果表明 ICK 在 JME 中的致病性值得質(zhì)疑。

三項(xiàng)近期的 WES（全外顯子組）病例-對(duì)照研究進(jìn)一步揭示了 GGE 中稀有變異的在疾病發(fā)生中的作用：

1. Epi4K 聯(lián)盟和癲癇表型/基因組項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，在 640 名具有家族史的 GGE 患者中，已知顯性癲癇基因（包括癲癇性腦病基因）的超稀有有害變異有過度富集，盡管無單個(gè)基因達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。令人意外的是，癲癇性腦病基因（通常為新生突變）也出現(xiàn)在 GGE 家系中，與傳統(tǒng)上 GGE 和癲癇性腦病為兩大不同類別的看法相悖。

2. EPICURE、EuroEPINOMICS CoGIE、EpiPGX 聯(lián)合研究在三個(gè)獨(dú)立的 GGE 隊(duì)列（共 1,092 例）中復(fù)制性地發(fā)現(xiàn)了GABAA 受體亞基基因的稀有錯(cuò)義變異富集。

3. Epi25 聯(lián)盟在更大的 GGE 隊(duì)列（3,108 例）中，證實(shí)了上述兩項(xiàng)研究結(jié)果，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：在受限基因（constrained genes）、已知顯性癲癇基因和某些癲癇靶點(diǎn)基因中，超稀有有害變異顯著富集。雖然無單個(gè)基因達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但與之最相關(guān)的基因包括：

   • 高度保守的受限基因；

   • 離子通道編碼基因，如 CACNA1G、EEF1A2 和 GABRG2。

過去十年的研究還強(qiáng)調(diào)了拷貝數(shù)變異（CNVs）在癲癇，包括 GGE 中的風(fēng)險(xiǎn)作用。特別是以下 三個(gè)重復(fù)性缺失區(qū)域 與 GGE 密切相關(guān)，約 3% 的患者攜帶其中至少一個(gè)：

• 15q13.3 缺失（包括 CHRNA7，編碼 α7 煙堿乙酰膽堿受體亞基）；

• 15q11.2 缺失；

• 16p13.11 缺失。

其中 15q13.3 缺失對(duì) GGE 的風(fēng)險(xiǎn)最大（OR=68.2，95% CI: 28.5–181.2）。這些 CNV 也是其他神經(jīng)發(fā)育障礙（如智力障礙、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥）的風(fēng)險(xiǎn)因子，許多患者可能同時(shí)具有多種臨床診斷。一項(xiàng)病例-對(duì)照研究指出，在 GGE 合并智力障礙的患者中，這三種 CNV 的頻率是 GGE 單獨(dú)發(fā)作患者的三倍以上。

多項(xiàng) 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS） 評(píng)估了常見遺傳變異對(duì)癲癇（包括 GGE）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，但早期研究因樣本量較小和統(tǒng)計(jì)效能不足而受到限制。

一項(xiàng)兩階段 GWAS研究納入了 3,020 名歐洲血統(tǒng)的 GGE 患者和 3,954 名對(duì)照人群，提示在 2p16.1 和 17q21.32 染色體區(qū)域存在常見風(fēng)險(xiǎn)等位基因，并對(duì) SCN1A 基因座與 GGE 的相關(guān)性提供了初步證據(jù)。此外，該研究還報(bào)告了以下顯著關(guān)聯(lián)：

• 1q43 與 **青少年肌陣攣癲癇（JME）**相關(guān)；

• 2q22.3 與 失神癲癇相關(guān)。

2011 年，國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）啟動(dòng)了一個(gè)名為 癲癇復(fù)雜性疾病聯(lián)盟（Consortium on Complex Epilepsies） 的項(xiàng)目，旨在將薈萃分析方法應(yīng)用于癲癇領(lǐng)域的 GWAS 研究。

• 第一個(gè)相關(guān)的薈萃分析于 2014 年發(fā)表，涵蓋了 8,696 名癲癇患者和 26,157 名對(duì)照人群；在 GGE 子群（n = 2,606）中，研究再次在 2p16.1 發(fā)現(xiàn)了全基因組顯著關(guān)聯(lián)，涉及的候選基因?yàn)?VRK2 或 FANCL，這一結(jié)果也出現(xiàn)在此前的 GWAS中。

• 第二次更大規(guī)模的薈萃分析于 2018 年發(fā)表，研究納入了 15,212 名癲癇患者與 29,677 名對(duì)照。在 GGE 子群（n = 3,769）中，研究共發(fā)現(xiàn)了 11 個(gè)全基因組顯著關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，其中 7 個(gè)為新發(fā)現(xiàn)。這是在這一高度遺傳傾向癲癇亞群中的一次重要突破，因?yàn)榇饲暗倪z傳研究只取得了有限成果。

這些新發(fā)現(xiàn)涉及的基因主要包括：

• 離子通道亞基；

• 轉(zhuǎn)錄因子；

• 維生素 B6 代謝酶等。

值得注意的是，這些位點(diǎn)中若干最具潛力的候選基因，與已知的抗癲癇藥物靶點(diǎn)或單基因癲癇致病基因存在重疊。

此外，**分區(qū)遺傳力分析（partitioned heritability analysis）**指出 **背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex）**是關(guān)鍵腦區(qū)，這一發(fā)現(xiàn)與多項(xiàng)關(guān)于 GGE 的獨(dú)立研究結(jié)果一致。

最后，在 GGE 各具體綜合征中，研究還發(fā)現(xiàn)：

青少年肌陣攣癲癇（JME）在一個(gè)新的基因位點(diǎn)上存在顯著關(guān)聯(lián)；

兒童失神癲癇在兩個(gè)已知廣泛性癲癇相關(guān)的位點(diǎn)上也發(fā)現(xiàn)了顯著關(guān)聯(lián)。

 

局灶性癲癇（Focal Epilepsies）

局灶性癲癇占所有癲癇的 60%，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是非遺傳性疾病。這種（錯(cuò)誤的）認(rèn)知與一個(gè)常見觀察有關(guān)：許多因 中樞神經(jīng)系統(tǒng)既往損傷（如頭部外傷、中風(fēng)、腦部感染或腫瘤）導(dǎo)致的癲癇多為局灶性。然而，越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素在局灶性癲癇中發(fā)揮著重要作用。

局灶性癲癇的遺傳貢獻(xiàn)：流行病學(xué)、雙胞胎和臨床研究的證據(jù)

基于人群的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，局灶性癲癇患者的一級(jí)親屬，其發(fā)生癲癇或癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的 2 至 3 倍。這一家族風(fēng)險(xiǎn)的大小取決于癲癇的病因：

• 對(duì)于病因不明的局灶性癲癇患者的一級(jí)親屬，風(fēng)險(xiǎn)增加超過 兩倍；

• 對(duì)于病因來自產(chǎn)前/發(fā)育性因素的患者，其一級(jí)親屬風(fēng)險(xiǎn)增加接近 五倍；

• 而對(duì)于病因在出生后獲得（如創(chuàng)傷、感染等）的患者，其一級(jí)親屬風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

盡管如此，遺傳因素可能也在最后這一類（獲得性癲癇）中起一定作用。例如，在丹麥一項(xiàng)包含超過 160 萬人的人群研究中發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重顱腦外傷后，有癲癇家族史者發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)增加超過 10 倍。

此外，盡管局灶性癲癇患者的親屬若發(fā)病也往往表現(xiàn)為局灶性癲癇，但研究發(fā)現(xiàn)，不論患者是局灶性癲癇還是廣泛性癲癇，其親屬發(fā)展為局灶性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)都約為 普通人群的 2.5 倍，這提示兩類癲癇可能具有共同的遺傳基礎(chǔ)。

多項(xiàng)雙胞胎研究顯示，同卵雙胞胎局灶性癲癇的一致率為 0.21–0.40，而雙卵雙胞胎僅為 0.03–0.12。這種一致率也與具體的病因和癲癇綜合征有關(guān)。

在一項(xiàng)澳大利亞對(duì) 418 對(duì)雙胞胎的研究中，對(duì)于病因不明的顳葉癲癇（即無病灶的顳葉癲癇），單卵雙胞胎的一致率高達(dá) 0.82，而雙卵雙胞胎為 0（p = 0.003）。但對(duì)于由結(jié)構(gòu)性或代謝性病因引起的局灶性癲癇，兩類雙胞胎之間的一致率無明顯差異。

一些已知的家族性局灶性癲癇綜合征也已被描述，每種都有其定義特征，其中包括：

常染色體顯性睡眠相關(guān)高運(yùn)動(dòng)性癲癇（之前稱為常染色體顯性夜間額葉癲癇）：其特征是成簇的短暫局灶性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，表現(xiàn)為過度運(yùn)動(dòng)或強(qiáng)直性動(dòng)作，常被誤診為夢(mèng)游、精神疾病或正常的睡眠現(xiàn)象；

家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇：約占所有新診斷無病灶內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的 20%，但由于其發(fā)作較輕、主要表現(xiàn)為 似曾相識(shí)（déjà vu），若不主動(dòng)追問家族史，通常會(huì)被忽略；

常染色體顯性聽覺特征性癲癇：表現(xiàn)為伴有聽覺幻覺/錯(cuò)覺或感受性失語癥的局灶性發(fā)作；

具有多發(fā)灶的家族性局灶性癲癇：同一家族中的不同成員其癲癇發(fā)作起源于不同的大腦區(qū)域（如額葉、顳葉、頂葉或枕葉）。
 

局灶性癲癇中的基因發(fā)現(xiàn)

令人驚訝的是，第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān)的基因，正是源于局灶性癲癇。
早在1990年代中期，研究人員在一個(gè)澳大利亞大家族中發(fā)現(xiàn)：CHRNA4 基因（編碼神經(jīng)元型煙堿型乙酰膽堿受體 α4 亞基）上的一個(gè)錯(cuò)義突變會(huì)導(dǎo)致常染色體顯性睡眠相關(guān)高運(yùn)動(dòng)性癲癇（autosomal dominant sleep-related hypermotor epilepsy，原稱夜間額葉癲癇）。

這一發(fā)現(xiàn)拉開了癲癇基因發(fā)現(xiàn)的序幕，尤其是 孟德爾遺傳型癲癇中的 離子通道基因。隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與局灶性癲癇相關(guān)的基因，包括：

• KCNQ2 和 KCNQ3：電壓門控鉀通道基因，與自限性家族性新生兒癲癇相關(guān)；

• SCN2A：電壓門控鈉通道 α2 亞基基因，與自限性家族性新生兒-嬰兒期癲癇相關(guān)；

• LGI1：編碼一種神經(jīng)分泌蛋白，涉及常染色體顯性聽覺特征性癲癇。

然而，這些早期的發(fā)現(xiàn)并未引發(fā)一系列局灶性癲癇基因的發(fā)現(xiàn)潮，相反，接下來的幾年進(jìn)入了一個(gè)相對(duì)沉寂的時(shí)期，期間很多候選基因研究都未能取得突破，有些所謂的新發(fā)現(xiàn)也無法重復(fù)驗(yàn)證。

隨著下一代測(cè)序技術(shù)（NGS）的應(yīng)用，癲癇基因在疾病中的主導(dǎo)性作用迎來了新一波發(fā)現(xiàn)浪潮，也重新激發(fā)了人們對(duì)局灶性癲癇分子遺傳學(xué)的關(guān)注。

其中一個(gè)重大突破是發(fā)現(xiàn)GATOR1 復(fù)合物的亞基基因在局灶性癲癇中的關(guān)鍵作用。GATOR1 是 mTOR 信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其組成基因包括：

• DEPDC5

• NPRL2

• NPRL3

基因解碼發(fā)現(xiàn)：

• 在 13 個(gè)“灶位可變的家族性局灶性癲癇”家系中，有 10 個(gè)家系攜帶 DEPDC5 致病突變；

• 在 82 個(gè)較小的無結(jié)構(gòu)異常的家族性局灶性癲癇家系中，也檢測(cè)到 10 例 DEPDC5 突變；

此后，DEPDC5 也被發(fā)現(xiàn)與其他類型的局灶性癲癇有關(guān)，包括：

• 常染色體顯性睡眠相關(guān)高運(yùn)動(dòng)性癲癇；

• 罕見的 自限性中心-顳棘波癲癇；

• 與 大腦皮層發(fā)育異常相關(guān)的局灶性癲癇；

此外，NPRL2 和 NPRL3 的致病突變也在一些 家族性和散發(fā)性局灶性癲癇患者中被發(fā)現(xiàn)，是否伴有腦結(jié)構(gòu)異常皆有報(bào)告。
 

隨著下一代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，研究者在局灶性癲癇基因發(fā)現(xiàn)方面取得了更多重大進(jìn)展。

KCNT1 基因（編碼一種鈉門控鉀通道亞基）已被證實(shí)與多種癲癇類型相關(guān)，包括：

• 嬰兒期遷徙性局灶性癲癇，

• 嚴(yán)重的常染色體顯性睡眠相關(guān)高運(yùn)動(dòng)性癲癇，

• 其他無病灶和有病灶的局灶性癲癇。

GRIN2A 基因（編碼N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的 GluN2A 亞基）則與所謂的癲癇-失語譜系有關(guān)。這個(gè)譜系表現(xiàn)為從接近正常發(fā)育、伴輕度局灶性癲癇和語言發(fā)育遲緩/言語失用，到嚴(yán)重的發(fā)育性癲癇性腦?。―EE）不等的表型。

• 輕度表型通常源于 氨基端或配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)義突變，或是導(dǎo)致 NMDAR 功能缺失的無義突變；

• 嚴(yán)重表型則多由 跨膜或連接結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)義突變引起，常造成 NMDAR 功能增強(qiáng)。

此外，RELN 和最近發(fā)現(xiàn)的 MICAL-1 被認(rèn)為與一些患有 聽覺特征性癲癇（且檢測(cè)不到 LGI1 致病突變）的家族相關(guān)，但這些發(fā)現(xiàn)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

兩項(xiàng)近期的大型國際合作研究表明，極罕見的基因變異（ultrarare variants），即便是那些以往被認(rèn)為只與罕見且嚴(yán)重癲癇相關(guān)的基因，也可能參與到常見癲癇類型的發(fā)病中。

例如：

• 在 Epi4K 聯(lián)盟和 Epilepsy Phenome/Genome Project 的一項(xiàng)研究中，研究人員對(duì) 5,704 名個(gè)體進(jìn)行了外顯子組測(cè)序（WES），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 有家族史的無病灶局灶性癲癇患者中（即“家族性獲得性局灶性癲癇”，n = 525），已知癲癇基因中存在 極罕見有害變異的比例顯著升高；

• 而在 無家族史的散發(fā)性非獲得性局灶性癲癇患者中（n = 662），則未發(fā)現(xiàn)類似富集現(xiàn)象。

在“家族性非獲得性局灶性癲癇”中，排名前五的基因分別是：

• DEPDC5

• LGI1

• PCDH19

• SCN1A

• GRIN2A

這些結(jié)果與另一項(xiàng)由 Epi25 聯(lián)盟進(jìn)行的研究結(jié)果相一致。該研究分析了 17,606 名個(gè)體的 WES 數(shù)據(jù)，在 無病灶局灶性癲癇患者（n = 5,331）中發(fā)現(xiàn)：

• 極罕見有害編碼變異呈現(xiàn)輕度富集，

• 而這些患者中大多數(shù)為散發(fā)性非獲得性局灶性癲癇（其中僅 5% 有一級(jí)親屬癲癇史）。

除了生殖系（germline）突變，近期研究還表明，**局限于腦組織的體細(xì)胞突變（somatic variants）**也是局灶性癲癇潛在的“隱性遺傳因素”。

其中，研究特別關(guān)注了mTOR 信號(hào)通路相關(guān)基因（如 TSC1、TSC2、MTOR、PIK3CA、AKT3、DEPDC5）的腦體細(xì)胞突變，這些突變可能引發(fā)不同類型的皮層發(fā)育異常（MCD），從而導(dǎo)致局灶性癲癇。相關(guān)病變包括：

• 結(jié)節(jié)性硬化綜合征，

• 局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，

• 半側(cè)巨腦畸形。

某些情況下，癲癇的發(fā)生源于 mTOR 通路負(fù)調(diào)節(jié)基因中同時(shí)存在生殖系突變和體細(xì)胞突變，即所謂的“雙打擊模型”（two-hit genetic model）。

此外，其他信號(hào)通路中的體細(xì)胞突變也可引起與局灶性癲癇相關(guān)的腦病變，例如：

• Sonic Hedgehog（音猬蛋白）通路 —— 與下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤相關(guān)；

• MAPK/ERK 通路 —— 與 Sturge–Weber 綜合征中的腦膜血管瘤或神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤相關(guān)。

值得注意的是，最近的研究表明，SLC35A2 基因（編碼 UDP-半乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的體細(xì)胞突變與一些有或無腦影像學(xué)病灶的局灶性癲癇有關(guān)。

有趣的是：

• 一些患者在 MRI 上并無可見病灶；

• 但病理檢查發(fā)現(xiàn)，這些患者中的一部分存在局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的特征。

隨著研究深入，預(yù)計(jì)未來將發(fā)現(xiàn)更多攜帶致病性體細(xì)胞突變的患者，以及更多通過體細(xì)胞變異參與局灶性癲癇發(fā)病的新基因。

 

驚厥（Febrile Seizures）

驚厥是最常見的癲癇綜合征，影響大約 3% 的5歲以下兒童；在世界某些地區(qū)，其發(fā)病率可能更高。其特征是在幼兒（通常為 6個(gè)月至5歲之間，但更廣義的定義包括 1個(gè)月至6歲）發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)的 抽搐性發(fā)作，但并不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

過去，人們認(rèn)為驚厥與癲癇（即反復(fù)的非熱性癲癇發(fā)作）是兩個(gè)獨(dú)立的問題。這是因?yàn)轶@厥通常預(yù)后良好，而且家庭及醫(yī)生希望避免“癲癇”這一診斷帶來的社會(huì)污名化。然而，驚厥與癲癇之間的關(guān)系如今被認(rèn)為更為密切和復(fù)雜，而遺傳學(xué)研究及基因解碼在揭示這種聯(lián)系方面起到了關(guān)鍵作用。在介紹遺傳因素前，幾個(gè)臨床問題值得討論。

驚厥的診斷

對(duì)于首次發(fā)熱性發(fā)作，或具有不典型特點(diǎn)的復(fù)發(fā)性發(fā)作，必須考慮是否存在腦部感染；是否進(jìn)行腦脊液穿刺和影像學(xué)檢查，需依據(jù)患兒年齡、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、臨床狀態(tài)、恢復(fù)速度等因素而定。

另一方面，真正的驚厥有時(shí)會(huì)被誤診為暈厥事件（如高熱時(shí)發(fā)生的熱性暈厥），或是高熱性譫妄（通常出現(xiàn)在高熱的幼兒中）。

還有一個(gè)常見的誤診是：在孩子有過一次驚厥之后，后續(xù)即使不發(fā)熱，只要出現(xiàn)類似癥狀，就被再次歸類為驚厥發(fā)作，特別是在孩子有輕微不適時(shí)。這是一種錯(cuò)誤的診斷，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步評(píng)估是否存在其他疾病。

驚厥的預(yù)后

對(duì)于真正的驚厥，大約 2/3 的患兒僅發(fā)作一次，約 1/3 的患兒會(huì)有數(shù)次復(fù)發(fā)，盡管偶爾復(fù)發(fā)頻率較高。

一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，大約 7% 的驚厥患兒會(huì)發(fā)展為反復(fù)非熱性癲癇發(fā)作或癲癇。

在某些兒童癲癇綜合征中，發(fā)作的起始階段可由驚厥觸發(fā)，包括：

• 自限性兒童中央顳區(qū)棘波癲癇，

• 一些 遺傳性廣泛性癲癇（GGE）。

在這些情況下，推測(cè)是由于癲癇性腦部高興奮狀態(tài)受到發(fā)熱誘發(fā)而引發(fā)發(fā)作。

某些 癲癇性腦病 的首次發(fā)作也可能出現(xiàn)在發(fā)熱時(shí)，最典型的例子是 Dravet 綜合征，其由 SCN1A 基因的致病突變引起。

此外，還有一種被稱為 “驚厥加”（Febrile Seizures Plus，F(xiàn)S+） 的疾病狀態(tài)，進(jìn)一步模糊了驚厥與癲癇之間的界限。其特點(diǎn)是：

• 發(fā)作時(shí)間超出傳統(tǒng)驚厥定義的年齡范圍（1個(gè)月–6歲）；

• 或者在無發(fā)熱時(shí)也出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

這種情況通常發(fā)生在 GEFS+（廣義性癲癇伴熱性驚厥加）家系中。在這些 GEFS+ 家族中，個(gè)體的表現(xiàn)可能包括：

• 單純驚厥；

• FS+；

• FS+ 伴有額外的局灶性或廣泛性癲癇發(fā)作；

• 少數(shù)甚至發(fā)展為癲癇性腦病。

長期以來，人們還觀察到驚厥（尤其是持續(xù)時(shí)間較長的驚厥，包括熱性癲癇持續(xù)狀態(tài)）與后續(xù)出現(xiàn) 海馬硬化的顳葉癲癇 有一定聯(lián)系。雖然這一領(lǐng)域的文獻(xiàn)復(fù)雜且存在爭議，但以下機(jī)制已較為明確：

• 持續(xù)性驚厥 → 海馬腫脹 → 海馬硬化；

• 但也有研究認(rèn)為某些患兒可能存在先天性海馬結(jié)構(gòu)異常，并且部分證據(jù)支持存在遺傳背景。

一項(xiàng)名為 FEBSTAT 的大型前瞻性研究表明，以上兩種機(jī)制可能共同參與。

驚厥的臨床遺傳學(xué)

驚厥具有顯著的遺傳傾向：

• 其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高約 4 倍；

• 同卵雙胞胎的發(fā)病一致率為 0.6。

存在一些具有 常染色體顯性遺傳模式的家系，即使是在流行病學(xué)研究樣本中也可觀察到。

遺傳分離分析顯示，部分家系可能遵循顯性遺傳規(guī)律，但大多數(shù)則顯示為復(fù)雜、可能為多基因遺傳。

在 GEFS+ 中，已有大量 常染色體顯性遺傳的家系 被發(fā)現(xiàn)，其中 約30% 能鑒定出主要致病基因。不過，也有部分 GEFS+ 家系更符合復(fù)雜遺傳模式。
 

分子遺傳學(xué)

在 GEFS+（廣義性癲癇伴熱性驚厥加） 中取得了最多的進(jìn)展。佳學(xué)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，一些大家系中存在多個(gè)致病的罕見變異基因，部分突變也可能是新生突變（de novo）。

這些基因包括：

• SCN1A 和 SCN1B（鈉通道亞基基因），

• GABRG2（GABA 受體基因），

• 以及最近發(fā)現(xiàn)的突觸基因 STX1B。

這些家系中所攜帶的基因突變可能導(dǎo)致 臨床表現(xiàn)多樣化的綜合征，從輕型的熱性驚厥和FS+，到重型的 Dravet 綜合征，因此給 預(yù)后咨詢帶來了挑戰(zhàn)。

對(duì)于純粹的家族性熱性驚厥，盡管已有多個(gè)大家系被研究并報(bào)道了相關(guān)位點(diǎn)，但除個(gè)別帶有 SCN1A 突變的罕見家族外，尚未發(fā)現(xiàn)主要的顯性致病基因。

多基因?qū)嵝泽@厥的貢獻(xiàn)已通過丹麥的一項(xiàng)**全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）**進(jìn)行了研究，研究對(duì)象包括 3,000 多名熱性驚厥患兒 和 5,500 多名對(duì)照。

該研究發(fā)現(xiàn)，4 個(gè)基因座位與熱性驚厥相關(guān)，分別涉及：

• 鈉通道基因 SCN1A 和 SCN2A，

• TMEM16 家族基因 ANO3，

• 以及一個(gè)與 血鎂水平 相關(guān)的區(qū)域（12q21.33）。

此外，在與疫苗接種相關(guān)的熱性驚厥中，還發(fā)現(xiàn)了以下兩個(gè)相關(guān)基因：

• IFI44L：一種 干擾素刺激基因，

• CD46：麻疹病毒受體基因。