【佳學(xué)基因檢測(cè)】嬰兒癲癇痙攣綜合征基因檢測(cè)病例

受檢者病情描述及送檢依據(jù)

一名10個(gè)月大的女嬰因突發(fā)雙側(cè)手臂強(qiáng)直伸展運(yùn)動(dòng)一周來到佳學(xué)基因合作醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科就診。該女嬰為四川的一對(duì)近親家結(jié)婚的夫婦的第三個(gè)孩子，孕期平安，孕38周出生，體重2.8 kg（16百分位）。出生時(shí)常規(guī)頭圍（HC）測(cè)量結(jié)果為34 cm（54百分位）。初次就診時(shí)，體格檢查顯示其身高（72 cm，58百分位）和體重（9 kg，68百分位）均在正常范圍內(nèi)，但存在小頭畸形（42 cm，低于5百分位）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示肌張力增高，右踝關(guān)節(jié)痙攣，軸向肌肉不穩(wěn)定，無脫色性皮膚病變，例如低色素斑或咖啡牛奶斑。七個(gè)月齡時(shí)進(jìn)行的貝利嬰幼兒發(fā)展量表測(cè)試顯示，患者整體發(fā)育嚴(yán)重遲緩，發(fā)育商 (DQ) 得分如下：認(rèn)知 DQ = 55，語言 DQ = 68，運(yùn)動(dòng) DQ = 52。然而，社會(huì)情感 (DQ = 80) 和適應(yīng)性行為 (DQ = 84) 得分相對(duì)正常。

一周前，她的父母注意到她雙臂突然出現(xiàn)強(qiáng)直伸展運(yùn)動(dòng)，其特征性表現(xiàn)為在清醒或入睡時(shí)出現(xiàn)明顯的痙攣，每次痙攣發(fā)作 20-30 次?；颊邿o癲癇或神經(jīng)發(fā)育/神經(jīng)精神疾病家族史。

對(duì)患者進(jìn)行了初步評(píng)估，以確定癲癇發(fā)作的病因和里程碑式的發(fā)育遲緩。腦MRI顯示彌漫性腦萎縮，以腦脊液腔外擴(kuò)大、腦溝明顯、胼胝體變薄為特征（圖1）。癲癇發(fā)作期間捕獲了發(fā)作期腦電圖（EEG），其特征是彌漫性棘波、多棘波和多波放電，隨后是電衰減期。發(fā)作間期腦電圖顯示多灶性棘波放電，伴有高振幅背景活動(dòng)，診斷為高度節(jié)律失常和嬰兒癲癇痙攣綜合征（圖2）?；颊呓邮馨奔合┧嶂委?，起始劑量為50 mg/kg/天，逐漸增加至150 mg/kg/天。然而，由于持續(xù)性癲癇痙攣，開始使用大劑量類固醇進(jìn)一步治療。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和腹部超聲檢查未見異常。

圖3： 患者家譜及全外顯子組測(cè)序/桑格測(cè)序結(jié)果。（a）父親SPTBN1基因桑格測(cè)序（野生型）。（b）母親SPTBN1基因桑格測(cè)序（野生型）。（c）家族家譜及病例患者SPTBN1突變?nèi)怙@子組測(cè)序結(jié)果。

佳學(xué)基因癲癇基因檢測(cè)案例說明了什么

佳學(xué)基因的這一案例講述的是一個(gè)兒童IESS患者，其攜帶新生SPTBN1 c.785A>T (p.Asp262Val)突變。根據(jù)佳學(xué)基因案例集，SPTBN1突變最初在自閉癥譜系障礙(ASD)患者檢出，但隨后該突變也在患有各種神經(jīng)精神疾病的患者中，例如癲癇、智力障礙、言語障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙中檢測(cè)出來（OMIM#182790）。 IESS是一種極具破壞性的癲癇性腦病，其病因范圍更廣，包括結(jié)構(gòu)性、遺傳性、代謝性或感染性病因，并且其發(fā)育狀況因早期診斷和治療的不同而存在差異。隨著癲癇的致病基因鑒定基因解碼的發(fā)展，佳學(xué)基因已發(fā)現(xiàn)超過28種與IESS相關(guān)的拷貝數(shù)變異和70種單基因致病變異。遺傳變異包括染色體異常（例如21三體綜合征）、單基因疾?。═SC1、TSC2、CDKL5、ARX、KCNQ2、STXBP1和SCN2A）、三核苷酸重復(fù)異常、線粒體異常，以及其他的可能的候選基因。與其他單基因疾病一樣，SPTBN1突變可能是一個(gè)候選基因，它與神經(jīng)元發(fā)育和動(dòng)作電位產(chǎn)生相關(guān)的多種細(xì)胞過程有關(guān)。 頻譜蛋白是重要的細(xì)胞骨架蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中普遍表達(dá)。編碼神經(jīng)元頻譜蛋白的基因的致病變異，例如SPTAN1、SPTBN1、SPTBN2和SPTBN4，與各種神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)。在頻譜蛋白家族基因中，SPTBN1 編碼神經(jīng)元 βII-頻譜蛋白，它是腦中最豐富的 β-頻譜蛋白，并形成 αII-頻譜蛋白四聚體，插入 F- 肌動(dòng)蛋白環(huán)，構(gòu)建膜下周期性骨架 (MPS) 。此外，胞質(zhì)中的 βII-頻譜蛋白池促進(jìn)軸突細(xì)胞器雙向運(yùn)輸。 缺乏 βII-頻譜蛋白的動(dòng)物模型表現(xiàn)出皮質(zhì)紊亂、發(fā)育遲緩和行為缺陷，而純合敲除則會(huì)導(dǎo)致出生后早期死亡。雜合模型表現(xiàn)出較輕但顯著的表型，這表明雜合的 SPTBN1 變異可能同樣會(huì)損害神經(jīng)發(fā)育和功能。 βII-頻譜蛋白由兩個(gè)鈣調(diào)蛋白同源結(jié)構(gòu)域（CH1 和 CH2）、14–17 個(gè) SR 結(jié)構(gòu)域和一個(gè) PH 結(jié)構(gòu)域組成。變異常聚集在 CH 結(jié)構(gòu)域內(nèi)，尤其是 CH2 結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出更高的錯(cuò)義約束程度 (ExAC v.10)，凸顯了其功能重要性。 據(jù)報(bào)道，SPTBN1 突變個(gè)體的臨床異質(zhì)性在于他們表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)精神定向障礙。此外，14 項(xiàng)基因解碼研究揭示了SPTBN1 突變與神經(jīng)精神疾病之間的關(guān)聯(lián)；佳學(xué)基因病案集，已收錄了 60 種變異。突變圖譜如圖4所示。根據(jù)佳學(xué)基因癲癇疾病致病基因鑒定基因解碼病案集，具有致病基因突變的個(gè)體中，有91%（55/60）的患者表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、智力障礙和/或自閉癥譜系障礙（ASD）。15%（9/60）的個(gè)體出現(xiàn)有癲癇，且癲癇相關(guān)突變主要發(fā)生在CH結(jié)構(gòu)域（31.8%，7/22），而非SR結(jié)構(gòu)域（10.3%，4/39）。值得注意的是，另有一名患者攜帶CH2結(jié)構(gòu)域的終止增益突變（c.247C>T；p.Arg83Ter），該突變與嚴(yán)重的癲癇性腦病相關(guān)，表現(xiàn)為早期嬰兒癲癇性腦?。‥IEE）。

圖4：βII-頻譜蛋白功能域示意圖。CH1（天藍(lán)色）、CH2（藍(lán)色）、SR（綠色）、PH（黃色）。標(biāo)示了SPTBN1變體的位置。錯(cuò)義變體（紅色）。終止增益/移碼變體（藍(lán)色）、剪接位點(diǎn)變體（深綠色）、同義變體（黃色）、其他變體（黑色）。CH1，鈣調(diào)蛋白同源域1；CH2，鈣調(diào)蛋白同源域2；SR，頻譜蛋白重復(fù)序列??；PH，普萊克底物蛋白同源域；ASD，自閉癥譜系障礙；DD，發(fā)育遲緩；ADHD，注意力缺陷多動(dòng)障礙；ID，智力障礙；EIEE，早期嬰兒癲癇性腦??；N，未知。我們病例中的患者也標(biāo)有黑色星號(hào)。