【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神類疾病的治療和診斷如何使用基因檢測(cè)結(jié)果？

基因解碼的進(jìn)步，促成了基因信息應(yīng)用的巨大成功——包括孟德?tīng)栠z傳病中越來(lái)越多確立的“基因-疾病”關(guān)系，以及癌癥領(lǐng)域中能夠?qū)崿F(xiàn)個(gè)體化診斷與治療的分子腫瘤特征分析——極大地推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。這些進(jìn)展主要得益于過(guò)去七年中“新一代測(cè)序技術(shù)”（NGS）的迅猛發(fā)展及其所帶來(lái)的廣泛應(yīng)用。

在 NGS 出現(xiàn)之前，基因檢測(cè)主要針對(duì)非常罕見(jiàn)的單基因疾病，其中許多疾病的突變具有重復(fù)性。而 NGS 的問(wèn)世，使得基因解碼能夠同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因及其所有變異，不論是通過(guò)“靶向基因面板”、外顯子組測(cè)序（WES），還是全基因組測(cè)序（WGS）都成為可能。隨著越來(lái)越多可重復(fù)驗(yàn)證的遺傳變異與神經(jīng)精神疾病及治療反應(yīng)相關(guān)，人們對(duì)將這些結(jié)果用于臨床的期望也不斷上升——希望借此改善個(gè)體化診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、治療反應(yīng)評(píng)估，并評(píng)估家族成員的潛在風(fēng)險(xiǎn)。如今，綜合性的基因檢測(cè)已可獲得，并且越來(lái)越多由臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室向醫(yī)生和個(gè)人提供，尤其是“直接面向消費(fèi)者”（DTC）的檢測(cè)服務(wù)。因此，現(xiàn)在正是探討基因檢測(cè)在精神病學(xué)中潛在臨床意義的時(shí)機(jī)。

基因檢測(cè)的基本前提

基因檢測(cè)的前提包括：

• 分析效度（analytic validity）：檢測(cè)能否準(zhǔn)確識(shí)別特定基因變異的存在或缺失；

• 臨床效度（clinical validity）：是否有充分的科學(xué)證據(jù)支持該基因變異與特定疾病表型或風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。

臨床效度的關(guān)鍵在于結(jié)果的可重復(fù)性。
此外，還有臨床實(shí)用性（clinical utility），即檢測(cè)是否能“提供有關(guān)診斷、治療、疾病管理或預(yù)防的信息，從而有可能改善患者的臨床結(jié)局”（參見(jiàn)：https://ispg.net/genetic-testing-statement/；http://www.cdc.gov/genomics/gtesting/ACCE/index.htm）。要實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，必須首先了解疾病的遺傳機(jī)制，并建立穩(wěn)健的基因型-表型關(guān)聯(lián)。例如，在家族中存在晚發(fā)性疾病時(shí)，明確的基因信息能幫助家屬進(jìn)行預(yù)測(cè)性檢測(cè)。

精神疾病的復(fù)雜性與臨床應(yīng)用的限制

正如佳學(xué)基因檢測(cè)所不斷描述的一樣，大多數(shù)成人期主要精神疾病并非由單一基因或單個(gè)變異引起，也不像阿爾茨海默病等復(fù)雜疾病那樣存在明確的孟德?tīng)栠z傳亞型。相反，這些疾病是高度多基因的復(fù)雜疾病，涉及數(shù)量眾多的基因與變異，這些變異對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的影響往往較小，既非“必要”也非“充分”條件。這使得基于數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)采用基于GWAS的數(shù)據(jù)在個(gè)體層面對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行臨床解釋變得極為困難，甚至幾乎不可能。

因此，盡管近年來(lái)精神遺傳學(xué)取得了巨大進(jìn)展，但除了少數(shù)例外，部分醫(yī)生認(rèn)為，精神疾病的基因檢測(cè)目前尚不足以為精神疾病的診斷或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供明確的臨床建議或指南。這一點(diǎn)尤其適用于那些通常在成年期發(fā)病的主要精神障礙，如抑郁癥、雙相情感障礙、物質(zhì)依賴及精神分裂癥（參見(jiàn) ISPG《遺傳檢測(cè)聲明》：https://ispg.net/genetic-testing-statement/；該聲明會(huì)隨研究進(jìn)展定期更新）。但是，這一看法忽略了部分基因突變對(duì)疾病發(fā)生的明確作用。

可能具有臨床意義的遺傳檢測(cè)場(chǎng)景

盡管如此，在某些特定情況下，基因檢測(cè)在臨床中仍可能有用。尤其是當(dāng)檢測(cè)到具有顯著效應(yīng)的變異（如罕見(jiàn)或新發(fā) CNV——拷貝數(shù)變異，或破壞性突變）時(shí)，這類變異在自閉癥譜系障礙（ASD）、精神分裂癥及其他伴有智力障礙的精神疾病中較為常見(jiàn)。

ASD 不僅與多種綜合征型疾?。ㄈ缣剖?a href='http://www.lag888.cn/about/jishu/33670.html' target='_blank'>綜合征、Prader-Willi/Angelman 綜合征、脆性 X 綜合征智力障礙等，占 ASD 患者的約 4%–5%）有表型重疊，同時(shí)也是一種明確受到罕見(jiàn)變異強(qiáng)烈影響的疾病，因此已成為基因檢測(cè)的主要對(duì)象之一。

例如，22q11.2 微缺失綜合征通常由約 3Mb 區(qū)域內(nèi) 40 個(gè)基因（包括 TBX1）的重復(fù)缺失所致，其中 20%–50% 的患者會(huì)出現(xiàn) ASD，約 1% 的精神分裂癥患者、部分雙相障礙及特發(fā)性帕金森病患者也可檢測(cè)到該缺失。目前，芯片檢測(cè)可在約 7%–10% 的 ASD 個(gè)案中發(fā)現(xiàn)相關(guān) CNV。全基因組測(cè)序和全外顯子測(cè)序并結(jié)合基因解碼技所能分析的突變區(qū)域更多，顯著提高檢出率。

截至目前，已鑒定出超過(guò) 50 種 ASD 相關(guān) CNV 和至少 61 個(gè) ASD 風(fēng)險(xiǎn)基因，其中 18 個(gè)是在三人組（父母-子女）全基因組測(cè)序研究中發(fā)現(xiàn)的。61 個(gè)基因中有 36 個(gè)（約 59%）在 OMIM 數(shù)據(jù)庫(kù)中與已知綜合征相關(guān)；其中 CHD8、SHANK2 和 NLGN3 僅與 ASD 相關(guān)。許多 ASD 風(fēng)險(xiǎn)基因集中于共同的生物通路，如突觸功能與神經(jīng)黏附（SHANK3、SCN2A、GRIN2B、SYNGAP1、ANK2）、軸突導(dǎo)向、轉(zhuǎn)錄調(diào)控（NF1、PTEN、SYNGAP1）及染色質(zhì)重塑（MECP2、MBD5、CHD8、ADNP、ARID1B、TBR1）等。其中 16 個(gè)基因包含可被藥物靶向的亞結(jié)構(gòu)域，已有 7 個(gè)基因的藥物-基因相互作用得到驗(yàn)證。例如，攜帶 SCN2A 致病變異的個(gè)體可能適用于靶向 GABA 受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的臨床試驗(yàn)。

精神分裂癥中的 CNV 與罕見(jiàn)變異

多種罕見(jiàn) CNV 已被證實(shí)與精神分裂癥相關(guān)，這些 CNV 通常包含多個(gè)基因，并與其他精神或神經(jīng)疾病共享。如果通過(guò)基因檢測(cè)檢測(cè)出這些基因變異，則可以得出明在明確的疾病發(fā)生預(yù)測(cè)。因?yàn)榧s 2.5% 的精神分裂癥患者攜帶其中一種已知 CNV，預(yù)計(jì)未來(lái)通過(guò)更高分辨率的測(cè)序研究還將發(fā)現(xiàn)更多相關(guān)基因。

通過(guò)“父母-子女三人組”測(cè)序識(shí)別“新發(fā)變異”的研究顯示，精神分裂癥患者中存在過(guò)量的破壞性新發(fā)變異，尤其集中在谷氨酸能突觸后蛋白及受脆性 X 精神發(fā)育遲滯蛋白（FMRP）調(diào)控的蛋白中。一項(xiàng)涉及 4264 名患者、9343 名對(duì)照及 1077 個(gè)三人組的全外顯子組聯(lián)合研究首次發(fā)現(xiàn) SETD1A 基因的極罕見(jiàn)破壞性變異與精神分裂癥顯著相關(guān)（患者中約 0.19%）。值得注意的是，SETD1A 變異也會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的發(fā)育及軀體異常。SETD1A 參與組蛋白甲基化，這進(jìn)一步支持了精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)變異可能聚集于表觀遺傳調(diào)控通路上的觀點(diǎn)。

CNV 的總體影響與臨床意義

雖然單個(gè) CNV 罕見(jiàn)，但其在精神疾病中的總體影響不可忽視。Malhotra 等人及 Gershon 與 Alliey-Rodriguez 已對(duì)多種常見(jiàn) CNV 在精神與智力障礙綜合征中的累積效應(yīng)進(jìn)行了較為全面的評(píng)估。Marshall 等對(duì)超過(guò) 4.1 萬(wàn)例樣本的精神分裂癥 CNV 研究則確認(rèn)了既往發(fā)現(xiàn)，并新增 6 個(gè)具有提示性的新 CNV。

盡管多數(shù)成年患者并不攜帶大型 CNV，且這些 CNV 的診斷特異性有限，但若在患者中發(fā)現(xiàn)某個(gè)已知高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的遺傳缺失或重復(fù)，無(wú)論其是遺傳的還是新發(fā)的，都可能幫助確診一種罕見(jiàn)疾病，從而對(duì)患者及家屬的醫(yī)療與精神管理具有重要意義。

攜帶此類 CNV 的患者在獲得客觀“實(shí)驗(yàn)室證據(jù)”后，通常更容易接受診斷并堅(jiān)持治療；其兄弟姐妹或子女若檢測(cè)結(jié)果為陰性，也能因此獲得心理安慰。

此外，識(shí)別出“新發(fā) CNV”在處理一些臨床表現(xiàn)異常、伴智力障礙或合并其他軀體綜合征的嚴(yán)重精神疾病時(shí)，也具有潛在的臨床價(jià)值。