【佳學(xué)基因檢測】精神分裂癥患者找到致病基因：案例分享

案例簡介：

這一精神分裂癥的致病基因鑒定基因解碼介紹了兩個家庭的基因檢測結(jié)果。通過致病基因鑒定基因解碼確定了兩個家系的致病基因突變（PSYAK2 和 PSYAK3）。需要說明的是，家系 PSYAK2 與 PSYAK3 中的個別成員（III:1 與 III:4）因個人認(rèn)知及 COVID-19 相關(guān)原因而拒絕參與案例分析所需要的進(jìn)一步檢測。

在檢測過程中收集了病歷資料、家系與親緣關(guān)系信息。此外，還獲取了發(fā)病年齡、精神分裂癥癥狀表現(xiàn)、誘因及用藥情況。患者病程資料主要來源于父母與醫(yī)院記錄，因患者自述能力有限?；颊咭言卺t(yī)院接受 10–13 年的治療，在此期間多次住院，并在門診每月隨訪一次。由具有資質(zhì)的精神科醫(yī)生進(jìn)行評估并制定藥物治療方案。

在本案例還分析了父母的近親婚配情況，并調(diào)取了未患病的兄弟姐妹及父母的既往精神評估記錄?；颊呒凹覍傺獦佑蓪I(yè)采血人員采集，DNA 按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行提取，用于后續(xù)遺傳學(xué)分析。

關(guān)于家系 PSYAK2 和 PSYAK3 患者的詳細(xì)病史、癥狀及用藥情況簡短介紹如下，PSYAK2 家系中的兩名姐妹（IV:2 和 IV:4；圖 1A）以及 PSYAK3 家系中的兩名兄弟（IV:3 和 IV:4；圖 1B）分別在 12 歲、14 歲、18 歲和 26 歲時被具有資質(zhì)的精神科醫(yī)生診斷為精神分裂癥。平均來看，這些患者已與精神分裂癥共病約 10 年，并在此期間多次住院治療。

在 PSYAK2 家系的患者以及 PSYAK3 家系的 IV:3 患者中，臨床表現(xiàn)包括精神分裂癥的陽性癥狀及其他精神病性癥狀；而 PSYAK3 家系的 IV:4 患者主要表現(xiàn)為陰性癥狀。陽性癥狀包括幻聽、幻視、自言自語和自笑；陰性癥狀則表現(xiàn)為缺乏情感表達(dá)、社會退縮和平淡情感反應(yīng)。所有受累患者均出現(xiàn)攻擊性行為和被害妄想。PSYAK2 家系中 IV:2 患者的父母報告稱，她無法照顧自己及其 3 歲的孩子。

兩家系的患者均長期服用抗精神病藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥及心境穩(wěn)定劑。但在所有患者中，精神分裂癥隨著年齡增長逐漸加重，并對藥物治療產(chǎn)生耐受。家長們還反映，子女的精神分裂癥在早期階段尚可通過藥物控制，但隨著病程進(jìn)展，對藥物的反應(yīng)逐漸減弱，照料難度也日益增加。

致病基因鑒定基因檢測結(jié)果

RGS3 和 IL1RAPL1 的錯義變異

在 PSYAK2 家系中，共檢測到 574 個在 2 名受累個體中共有的純合變異，其等位基因頻率范圍為 0–0.99，其中包括 203 個外顯子及剪接區(qū)（±10bp）變異。進(jìn)一步篩選后，在純合區(qū)間中發(fā)現(xiàn)了 37 個變異（受累個體為純合，未受累家系成員為雜合）。在將等位基因頻率低于 1% 的變異作為過濾標(biāo)準(zhǔn)后，僅有 9 個純合變異與表型共分離，符合常染色體隱性遺傳病的特征。其中，4 個為非同義替換，5 個為同義突變。篩選出的復(fù)合雜合變異均未預(yù)測為致病性。最終，僅有一個 RGS3 基因的錯義變異（c.649 C>T, p.Arg217Cys）被多種基因解碼方法判定為可能致病，該位點(diǎn)對應(yīng)的氨基酸在進(jìn)化中高度保守，并具有較高的致病性評分。

圖1：PSYAK2 和 PSYAK3 家系的家系圖、變異分離及保守性分析。星號表示本病列中的個體；實(shí)心符號表示受累個體；雙線表示近親婚配。
(A) PSYAK2 家系，共有 6 名成員被納入檢測分析。
(B) PSYAK3 家系，共有 5 名成員參與檢測分析。
(C) RGS3 的部分測序圖，分別顯示未受累的野生型個體、雜合攜帶者以及純合受累個體。箭頭指示變異位點(diǎn)。
(D) IL1RAPL1 的部分測序圖。受累個體為半合子，母親為雜合攜帶者；未受累的兄弟和父親為野生型等位基因的半合子。
(E) 多種脊椎動物的 RGS3 蛋白序列比對，顯示 p.Arg217 位點(diǎn)的保守性（高亮標(biāo)示）。
(F) 多種脊椎動物的 IL1RAPL1 蛋白序列比對，顯示 p.Thr234 位點(diǎn)的保守性（高亮標(biāo)示）。
 

在 PSYAK3 家系 中，2 名受累個體共有 804 個純合或半合子變異，其中 228 個位于外顯子及剪接區(qū)（±10bp）。進(jìn)一步篩選后，發(fā)現(xiàn) 55 個位于純合區(qū)或 X 染色體上的變異。在采用等位基因頻率 <1% 的過濾標(biāo)準(zhǔn)后，僅保留 7 個純合或半合子變異?？紤] X 染色體半合子變異時，除 IL1RAPL1 外，其余均為多態(tài)性或也出現(xiàn)在未受累的兄弟或父親中。最終，僅 IL1RAPL1 基因的錯義變異（c.700A>G, p.Thr234Ala）表現(xiàn)出較高的致病性評分，被認(rèn)為是唯一明確的潛在致病變異。

Sanger 測序進(jìn)一步驗(yàn)證：兩名受累個體均為突變等位基因的半合子，母親為攜帶者，未受累的父親和兄弟均為野生型半合子。該變異（rs1273263334）在 gnomAD 中的總體等位基因頻率為 0.0000055，僅發(fā)現(xiàn) 1 例半合子個體。而在 230 例種群匹配對照及 300 例內(nèi)部外顯子數(shù)據(jù)（共 1060 條染色體）中，未檢測到該突變等位基因的攜帶者或半合子個體。

進(jìn)一步的 Clustal Omega 序列比對分析顯示：PSYAK2 和 PSYAK3 家系中變異所替換的精氨酸和蘇氨酸殘基，在不同物種的同源蛋白中均高度保守。