【佳學(xué)基因檢測(cè)】培溴利珠單抗和阿替唑單抗對(duì)早期三陰性乳腺癌的新輔助治療

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作者：基因檢測(cè)解決方案
時(shí)間：2022-08-08 09:16
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【佳學(xué)基因檢測(cè)】培溴利珠單抗和阿替唑單抗治療三陰性乳腺癌經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)診斷得出的三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性腫瘤，占所有乳腺癌（BCs）的近1/4，導(dǎo)致不良臨床結(jié)果。三陰性乳腺

【佳學(xué)基因檢測(cè)】培溴利珠單抗和阿替唑單抗對(duì)早期三陰性乳腺癌的新輔助治療

經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)診斷得出的三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性腫瘤，占所有乳腺癌（BCs）的近1/4，導(dǎo)致不良臨床結(jié)果。三陰性乳腺癌亞型更有可能受益于免疫治療，因?yàn)榇嬖谕蛔儭?a href='http://www.lag888.cn/cp/zhongliu/' target='_blank'>腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）和程序性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)水平升高。一些研究表明PD-L1的表達(dá)主要發(fā)生在腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（IC）上，而不是BC細(xì)胞上。到目前為止，化療仍然是轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致長(zhǎng)期結(jié)果不令人滿(mǎn)意。然而，2019年3月，針對(duì)PD-L1的單克隆抗體阿替唑珠單抗獲得了美國(guó)食品和藥物管理局的加速批準(zhǔn)，將其與nab紫杉醇聯(lián)合治療無(wú)法切除的局部晚期三陰性乳腺癌或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，其腫瘤表達(dá)PD-L1。同時(shí)，VENTANA PD-L1分析作為一種輔助診斷設(shè)備獲得批準(zhǔn)。阿替唑珠單抗是第一個(gè)被接受為三陰性乳腺癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）。盡管來(lái)自Palacion130試驗(yàn)的最新結(jié)果顯示，與接受安慰劑的意向治療人群相比，接受阿替唑單抗的患者的總生存率（OS）沒(méi)有改善，但在PD-L1陽(yáng)性亞組中，阿替唑珠單抗聯(lián)合治療的益處仍然存在。

在日常臨床實(shí)踐中，使用免疫療法治療mTNBC的可能性已經(jīng)是可行的，并且很可能很快就會(huì)在早期TNBC中注冊(cè)。目前，在TNBC中ICIs的最高級(jí)研究涉及阿替唑單抗和彭布羅利單抗（抗程序性死亡受體1；抗PD-1藥物）的使用，佳學(xué)基因解碼討論這些藥物在（新）佐劑和轉(zhuǎn)移環(huán)境中的試驗(yàn)結(jié)果。

在Ib期KEYNOTE-173研究中，測(cè)試了培溴利珠單抗聯(lián)合化療作為三陰性乳腺癌新輔助治療的安全性和早期抗腫瘤活性。三陰性乳腺癌的靶向用藥基因解碼基因檢測(cè)與治療研究納入了具有高風(fēng)險(xiǎn)、早期TNBC（T1c，N1-N2；T2-T4c，N0-N2）的未進(jìn)行治療的患者。不同劑量和方案紫杉醇或nab紫杉醇加或不加卡鉑用于治療中。此外，所有患者均接受阿霉素加環(huán)磷酰胺治療。培溴利珠最多給藥9個(gè)周期。當(dāng)組合陽(yáng)性得分（CPS）為≥1、腫瘤組織經(jīng)基因檢測(cè)判定為PD-L1陽(yáng)性，在本研究中78%的患者中屬于這種情況。大多數(shù)患者有原發(fā)腫瘤T2、淋巴結(jié)受累和疾病II期。超過(guò)三分之一的患者出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），最常見(jiàn)的是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是中性粒細(xì)胞減少、惡心和貧血。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（等級(jí)：≥3例TRAEs）發(fā)生在22%的患者中。毫不奇怪，在含卡鉑組中，中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低和血小板減少更為常見(jiàn)?？傮w病理有效應(yīng)答（pCR）率接近60%。一般而言，關(guān)于接受鉑治療的患者的pCR，每3周接受卡鉑治療的人的結(jié)果更好。只有在未服用卡鉑的隊(duì)列中，才注意到疾病進(jìn)展。接受鉑治療的患者12個(gè)月無(wú)事件生存率（EFS）和OS率高18%。研究人員評(píng)估了基質(zhì)TIL或PD-L1表達(dá)是否與治療結(jié)果相關(guān)。正如預(yù)測(cè)的那樣，與其他研究一致，PD-L1表達(dá)和基質(zhì)TIL水平越高，pCR率越高，相關(guān)性越強(qiáng)。

在II期隨機(jī)I-SPY2試驗(yàn)中，對(duì)29例早期三陰性乳腺癌患者進(jìn)行了4個(gè)周期的培溴利珠單抗聯(lián)合新輔助化療（紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）對(duì)pCR的影響。當(dāng)II期或III期BC被識(shí)別，并且在體檢或成像中原發(fā)腫瘤分別大于2.5 cm或2.0 cm時(shí)，允許參與本研究。TNBC組的估計(jì)pCR率最高，達(dá)到60%。與對(duì)照人群相比，接受彭布羅利珠單抗的所有亞組的估計(jì)pCR率均較高。

有趣的是，在NeoTRIPaPDL1試驗(yàn)中，在新輔助化療中添加阿替唑單抗未能顯著提高三陰性乳腺癌的pCR率。然而，本研究的主要目的是在最后一名患者手術(shù)后5年的EFS。在NeoTRIPaPDL1試驗(yàn)中，早期高危（51%）和局部晚期（49%）TNBC患者接受化療（卡鉑、納布紫杉醇、阿霉素、表柔比星、環(huán)磷酰胺、福洛尿嘧啶），同時(shí)或不同時(shí)接受8個(gè)療程的阿替唑珠單抗。值得一提的是，只有13%的患者沒(méi)有淋巴結(jié)受累?？偟膩?lái)說(shuō)，56%的患者具有PD-L1陽(yáng)性樣本，并且表明PD-L1表達(dá)是影響pCR的最重要因素，無(wú)論是否使用阿替唑單抗。

與NeoTRIPaPDL1試驗(yàn)相反，III期Palacion031研究評(píng)估了阿替唑珠單抗與化療（nab紫杉醇、阿霉素和環(huán)磷酰胺）相結(jié)合與安慰劑加化療相比較，并通過(guò)證明早期TNBC患者中阿替唑珠單抗的pCR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善達(dá)到其主要終點(diǎn)，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何。NeoTRIPaPDL1和Palacion031試驗(yàn)的不同結(jié)果可以通過(guò)不同的化療方案用于新輔助治療這一事實(shí)來(lái)解釋。在NeoTRIPaPDL1研究中，唯一的新輔助治療是卡鉑和nab紫杉醇加或不加阿替唑單抗，但手術(shù)后給予蒽環(huán)類(lèi)藥物和環(huán)磷酰胺（pCR結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)后者的效果）。在Palacion031試驗(yàn)中，所有化療均在手術(shù)前進(jìn)行。

目前，可獲得三期KEYNOTE-522試驗(yàn)的結(jié)果。在本研究中，納入了KEYNOTE-173試驗(yàn)中描述的1174名疾病分期患者。大多數(shù)患者有II期三陰性乳腺癌（約75%），48%的參與者沒(méi)有淋巴結(jié)受累，81–83%的患者PD-L1狀態(tài)陽(yáng)性。患者被分為培溴利珠單抗化療組或安慰劑化療組。化療時(shí)，他們接受紫杉醇、卡鉑（每3周或每周一次）、阿霉素或表阿霉素、環(huán)磷酰胺。在新輔助治療期間，一組聯(lián)合接受8個(gè)周期的培溴利珠單抗。此外，輔助治療包括9個(gè)周期的培溴利珠單抗或安慰劑。如果指示，則進(jìn)行放射治療。培溴利珠單抗組患者的pCR百分比（64.8%）顯著高于未接受抗PD-1藥物的患者（51.2%）。無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，都可以看到這種益處。重要的是要指出，PD-L1陽(yáng)性與阿替唑珠單抗試驗(yàn)相比，以不同的方式和不同的檢測(cè)方法確定。KEYNOTE-522使用22C3抗體，并使用CPS測(cè)定PD-L1陽(yáng)性率，其定義為PD-L1-陽(yáng)性細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的數(shù)量除以腫瘤細(xì)胞總數(shù)乘以100。PD-L1陽(yáng)性被確定為CPS為1或更大。培溴利珠單抗化療組的嚴(yán)重創(chuàng)傷率高出13%，最常見(jiàn)的是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（14.6%）、貧血和發(fā)熱。3級(jí)或以上不良事件（AE）的發(fā)生率在培溴利珠單抗組中至少高出7倍，主要在新輔助治療階段。生存結(jié)果不可用，但通過(guò)增加pCR率，我們假設(shè)無(wú)病生存率（DFS）和OS也將增加。假設(shè)pCR可以作為T(mén)NBC存活率的替代物。然而，需要支持上述假設(shè)的數(shù)據(jù)。

對(duì)于NeoTRIPaPDL1和KEYNOTE-522研究之間的不一致性，有幾種可能的解釋。兩項(xiàng)試驗(yàn)均采用ICI加化療作為早期三陰性乳腺癌患者的新輔助治療，但I(xiàn)CI和化療方案不同。此外，用于評(píng)估PD-L1表達(dá)的測(cè)定方法也不同。最后，NeoTRIPaPDL1試驗(yàn)是一項(xiàng)規(guī)模較小的研究。然而，顯示出積極結(jié)果的Palacion031試驗(yàn)也比KEYNOTE-522試驗(yàn)小，并且與NeoTRIPaPDL1研究一樣使用阿替唑單抗。根據(jù)這些信息，我們可以假設(shè)新輔助化療對(duì)結(jié)果有顯著影響。KEYNOTE-522和Palacion031試驗(yàn)中的所有化療（不同方案）均作為新輔助治療，而NeoTRIPaPDL1研究中的情況并非如此。