【佳學(xué)基因檢測(cè)】21 基因反復(fù)評(píng)分基因檢測(cè)與早期乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的使用和影響

21基因檢測(cè)與乳腺癌的反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)讀：

21基因檢測(cè)臨床應(yīng)用研究背景

調(diào)查了全國(guó)范圍內(nèi) 21 基因反復(fù)評(píng)分 (21-RS) 的使用情況以及早期乳腺癌患者化療給藥與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的影響。

21基因檢測(cè)臨床應(yīng)用研究方法

2014 年至 2016 年期間接受手術(shù)治療的乳腺癌患者選自荷蘭癌癥登記處，并被歸類(lèi)為具有發(fā)生轉(zhuǎn)移的臨床低、中或高風(fēng)險(xiǎn)。21-RS 被提倡用于發(fā)生轉(zhuǎn)移的中等風(fēng)險(xiǎn)的患者。評(píng)估了二十一基因檢測(cè)測(cè)試結(jié)果對(duì)化療給藥的使用和影響，與臨床風(fēng)險(xiǎn)以及患者和腫瘤特征相關(guān)；采用χ²檢驗(yàn)進(jìn)行分析。

二十一基因檢測(cè)臨床應(yīng)用研究結(jié)果

在所有患者中，20,488 人被認(rèn)為是臨床低危患者，4,309 人被認(rèn)為是中?；颊?，15,266 人被認(rèn)為是高危患者。21-RS 分別用于這些類(lèi)別的 0.1% ( n = 23)、3.2% ( n = 137) 和 0.6% ( n = 90)。在臨床中危組中，21-RS 分別將 73.7%、13.1% 和 13.1% 的患者歸入基因組低危、中危和高危組。這些患者對(duì)21基因檢測(cè)的依從率為 95.6%。

關(guān)于二十一基因檢測(cè)臨床應(yīng)用的分析及業(yè)界共識(shí)

21-RS 測(cè)試適用于指南指導(dǎo)區(qū)域的內(nèi)部和外部。如果基因組風(fēng)險(xiǎn)和臨床風(fēng)險(xiǎn)不一致，則按照 21-RS 的結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行治療。

關(guān)鍵詞： 乳腺癌，全身治療，基因分析，指南依從性，基因表達(dá)譜，21-基因反復(fù)評(píng)分，化療

二十一基因檢測(cè)降低乳腺癌反復(fù)的介紹

在過(guò)去的 20 年中，輔助全身治療的使用顯著改善了乳腺癌患者的預(yù)后 。人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到，可以?xún)?yōu)化輔助化療 (CT) 的益處超過(guò)輔助輔助化療 (CT)副作用的患者的選擇 。除了預(yù)后臨床因素外，基因表達(dá)譜 (GEPs) 近年來(lái)已進(jìn)入臨床實(shí)踐，以更正確地區(qū)分疾病反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)低或高的患者 。

自 2012 年以來(lái)，荷蘭國(guó)家乳腺癌指南 (NABON) 提倡在對(duì)輔助化療 (CT)的益處存在爭(zhēng)議的患者中使用 GEP 。后一組由雌激素受體（ER）陽(yáng)性（+）/HER2-Neu 陰性（-）疾病的患者組成，體積有限，低或中等惡性程度，無(wú)明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pT1c-2N0-1mi）。市面上有幾種 GEP，其中 70 基因特征 (70-GS) 和 21 基因反復(fù)評(píng)分 (21-RS) 在荷蘭可用。70-GS 和 21-RS 均在大型前瞻性試驗(yàn)中得到驗(yàn)證 ，并且它們?cè)?ER+ 乳腺癌患者中的預(yù)后價(jià)值已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。

在之前的一項(xiàng)基于人群的研究中，乳腺癌反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)優(yōu)化普及行動(dòng)團(tuán)隊(duì)觀察到近年來(lái)荷蘭乳腺癌患者在上述指南指導(dǎo)的適應(yīng)癥范圍內(nèi)使用 70-GS 有所增加 。當(dāng)按照荷蘭指南使用 70-GS 時(shí)，觀察到對(duì) 70-GS 測(cè)試結(jié)果的高依從率 。值得注意的是，70-GS 常用于指南明確建議給予或保留 CT 的患者。盡管在這些患者中觀察到 GEP 結(jié)果的依從率較低，但 GEP 的使用顯著影響了化療 (CT)決策 。

本研究的目的是在全國(guó)范圍內(nèi)評(píng)估21基因檢測(cè)在荷蘭早期乳腺癌患者中的使用和臨床意義。

二十一基因檢測(cè)降低乳腺癌反復(fù)材料與方法

數(shù)據(jù)采集

數(shù)據(jù)來(lái)自荷蘭癌癥登記處 (NCR)。NCR 登記所有荷蘭癌癥患者的患者、腫瘤、診斷和治療特征的數(shù)據(jù)。這些信息由訓(xùn)練有素的數(shù)據(jù)管理人員收集，并直接從患者記錄中獲取。有關(guān) GEP 使用的數(shù)據(jù)自 2011 年以來(lái)一直可用。21-RS 于 2013 年在荷蘭開(kāi)始用于臨床。

研究人群

從 NCR 中，確定了 2014 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期間接受手術(shù)治療的原發(fā)性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的所有患者。在手術(shù)治療前接受化療 (CT)或內(nèi)分泌治療的患者被排除在分析之外。自 2012 年以來(lái)，NABON 建議在 ER+ 乳腺癌患者中選擇性使用 GEP，因?yàn)檫@些患者對(duì)輔助 CT 的適應(yīng)癥存在爭(zhēng)議，因?yàn)樗麄儽徽J(rèn)為具有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中等風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)這些荷蘭乳腺癌指南指令，患者被分為臨床低、中或高反復(fù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這分別與省略或給予化療 (CT)的建議相對(duì)應(yīng) （表???

（表1）。70-GS 和二十一基因檢測(cè)分別于 2011 年和 2013 年在荷蘭臨床實(shí)踐中使用。部署 70-GS 的患者被排除在研究人群之外。

表1:研究人群：2014 年至 2016 年間接受過(guò)手術(shù)治療的患者除以指南描述的臨床風(fēng)險(xiǎn)概況

評(píng)估了與臨床風(fēng)險(xiǎn)概況相關(guān)的 21-RS 部署以及對(duì)各個(gè)臨床風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的測(cè)試結(jié)果的遵守情況。低、中和高21基因檢測(cè)測(cè)試結(jié)果分別基于原始21基因檢測(cè)截止值 < 18、18-30 或 ≥31。不一致被定義為臨床風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和基因組測(cè)試結(jié)果之間的不一致（即高臨床風(fēng)險(xiǎn)和低基因組風(fēng)險(xiǎn)或低臨床風(fēng)險(xiǎn)和高基因組風(fēng)險(xiǎn)）。對(duì)測(cè)試結(jié)果的依從性被定義為根據(jù) 21-RS 測(cè)試結(jié)果（即分別對(duì)基因組高風(fēng)險(xiǎn)或基因組低風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行 CT 管理或省略）對(duì)患者進(jìn)行治療。對(duì)于具有基因組中等風(fēng)險(xiǎn)和臨床低或中等風(fēng)險(xiǎn)的患者，CT的遺漏被視為與檢查結(jié)果相符的治療。此外，在臨床高?；颊咧?，CT 的施用被認(rèn)為與中等21基因檢測(cè)患者的檢測(cè)結(jié)果一致。

此外，根據(jù)接受或未接受化療 (CT)與21基因檢測(cè)部署相關(guān)的患者的比例，在具有發(fā)生轉(zhuǎn)移的中等臨床風(fēng)險(xiǎn)的患者組中評(píng)估了二十一基因檢測(cè)的臨床影響。

統(tǒng)計(jì)分析

創(chuàng)建了一個(gè)流程圖，以可視化使用21基因檢測(cè)在臨床和基因組風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)之間的不一致以及對(duì)輔助化療 (CT)使用中反映的測(cè)試結(jié)果的依從性方面的影響。為了分析21基因檢測(cè)使用隨時(shí)間的趨勢(shì)，實(shí)際接受 21-RS 的合格患者的百分比與乳腺癌診斷年份相對(duì)應(yīng)。進(jìn)行了χ 2檢驗(yàn)，p< 0.05 的值被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果以實(shí)際數(shù)字和百分比表示。計(jì)算 Cohen 的 kappa 系數(shù) (k) 以確定臨床風(fēng)險(xiǎn)確定和21基因檢測(cè)測(cè)試結(jié)果之間的一致性。按照臨床風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別計(jì)算對(duì)21基因檢測(cè)評(píng)分的依從性，除以分配到低風(fēng)險(xiǎn) 21-RS 結(jié)果但未接受 CT 的患者人數(shù)加上分配到高風(fēng)險(xiǎn)21基因檢測(cè)結(jié)果但未接受 CT 的患者人數(shù)。確實(shí)按照分配給21基因檢測(cè)低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試結(jié)果的患者總數(shù)接受了 CT。所有分析均使用 STATA © 14.1 版進(jìn)行。

二十一基因檢測(cè)降低乳腺癌反復(fù)結(jié)果

在研究期間，總共確定了 40,887 名接受手術(shù)治療的原發(fā)性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者：50.1% 被歸類(lèi)為具有高臨床風(fēng)險(xiǎn)，37.3% 被歸類(lèi)為低臨床風(fēng)險(xiǎn)，其余 4,309 名患者具有中等風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展轉(zhuǎn)移。3,921 名患者使用了 GEP：大多數(shù)患者使用 70-GS，254 名患者使用 21-RS，即 6.5% 的患者接受了 GEP。2014 年、2015 年和 2016 年分別有 0.58、1.24和 0.73% 的研究人群 ( n = 29,935) 部署了 21-RS。與臨床風(fēng)險(xiǎn)概況和二十一基因檢測(cè)部署相關(guān)的患者和腫瘤特征見(jiàn)表???

表2和圖1?？傮w而言，21-RS 測(cè)試結(jié)果與 21.2% ( n = 53) 患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)確定一致，這反映了較差的一致性（Cohen's kappa：-0.01，95% CI -0.07 至 0.05）（表???3）。

圖1：根據(jù)臨床風(fēng)險(xiǎn)、GEP（21 基因反復(fù)評(píng)分）結(jié)果和接受化療分組的患者數(shù)量。GEP，基因表達(dá)譜

表 2：與臨床風(fēng)險(xiǎn)概況和21基因檢測(cè)部署相關(guān)的患者和腫瘤特征 ( n = 29,935)

21-RS，21-基因反復(fù)評(píng)分；na，不適用。

表3:21-RS 結(jié)果的臨床風(fēng)險(xiǎn)概況

值為n (%)。Pearson χ 2 (6) = 20.3918，Pr = 0.002，k < 0（臨床未知風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別被排除在 kappa 系數(shù)測(cè)定之外）。21-RS，21-基因反復(fù)評(píng)分。

在臨床中度風(fēng)險(xiǎn)組患者中使用 21-RS

在臨床中度風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中，指南描述的 GEP 患者組中，21-RS 將 73.7%、13.1% 和 13.1% 的患者分配到基因組低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別，分別（圖???1）。考慮到基因組中等風(fēng)險(xiǎn)患者的CT遺漏與檢測(cè)結(jié)果一致，該類(lèi)患者對(duì)21-RS檢測(cè)結(jié)果的總體依從率為95.6%。在指南指導(dǎo)區(qū)域之外，與分配到基因組高風(fēng)險(xiǎn)組的患者（88.9% 的患者）相比，分配到基因組低風(fēng)險(xiǎn)組（98.0% 未接受 CT）的患者對(duì)21基因檢測(cè)的依從性更高收到CT）。20 名臨床中?；颊?(14.6%) 在使用 GEP 時(shí)接受了 CT，相比之下，無(wú)論是否使用 GEP，在中危類(lèi)別中接受化療 (CT)的所有患者中，這一比例為 21.2%。在分配到基因組中危類(lèi)別的患者中，11.1%（n = 2）接受了輔助 CT（圖 1）。

在臨床低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者中使用 21-RS

在接受 21-RS 的 23 名臨床低風(fēng)險(xiǎn)患者中，17.4% 的患者被分配到高21基因檢測(cè)檢測(cè)結(jié)果（圖 1）。這些患者對(duì)21基因檢測(cè)的總體依從率為 91.3%，考慮到 4 名被分配到基因組中危類(lèi)別且未接受輔助化療 (CT)治療的患者與其余結(jié)果一致。使用二十一基因檢測(cè)的 23 名臨床低風(fēng)險(xiǎn)患者中有 4 人接受了 CT（17.4%），而臨床低風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的所有患者中，有 3.7% 的患者接受了 CT，無(wú)論是否使用 GEP。

在歸類(lèi)為臨床高風(fēng)險(xiǎn)的 90 名患者中，21-RS 將 51.1% 的患者歸入基因組低風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別（圖 1）。

總體而言，81.1% 的臨床高?；颊叩?CT 管理與基因組風(fēng)險(xiǎn)一致，考慮到對(duì)基因組中等風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行化療 (CT)管理與檢測(cè)結(jié)果一致。這些患者中有 29 人接受了 CT（32.2%），而無(wú)論使用 GEP 的情況下接受化療 (CT)的所有高?；颊咧械倪@一比例為 52.2%。

二十一基因檢測(cè)降低乳腺癌反復(fù)研究結(jié)分析及業(yè)內(nèi)共識(shí)

在這項(xiàng)研究中，乳腺癌反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)優(yōu)化普及行動(dòng)團(tuán)隊(duì)旨在深入了解21基因檢測(cè)測(cè)試在 2013 年引入荷蘭臨床實(shí)踐后在荷蘭早期乳腺癌患者中的使用和影響。該測(cè)試部署在有限數(shù)量的患者中，包括< 研究期間使用的 GEP 的 10% 。大約一半的測(cè)試在預(yù)期指示區(qū)域之外使用。21-RS 測(cè)試在 21.2% 的所有患者中符合臨床風(fēng)險(xiǎn)確定，無(wú)論針對(duì)適應(yīng)癥區(qū)域的部署和臨床風(fēng)險(xiǎn)高低，超過(guò) 90% 的患者都堅(jiān)持了測(cè)試結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)期指示區(qū)域內(nèi)，15% 的人在部署21基因檢測(cè)時(shí)接受了 CT。

雖然荷蘭指南建議在 ER+ 乳腺癌患者中選擇性使用 GEP，但這些患者對(duì)輔助 CT 的適應(yīng)癥存在爭(zhēng)議，但乳腺癌反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)優(yōu)化普及行動(dòng)團(tuán)隊(duì)觀察到在指南指導(dǎo)區(qū)域內(nèi)外均使用 21-RS 測(cè)試：21 名患者中的一半-RS 測(cè)試 (53.9%) 應(yīng)用于根據(jù)當(dāng)前荷蘭指南基于對(duì)化療 (CT)益處的懷疑而被認(rèn)為是基因表達(dá)譜分析候選者的患者。這一觀察結(jié)果與之前對(duì) 70-GS 的研究一致，在該研究中觀察到在指南指導(dǎo)區(qū)域之外也經(jīng)常使用 70-GS 。

在臨床中危患者組中，對(duì)21基因檢測(cè)的依從性很高（95%）。在之前的一項(xiàng)研究中，重點(diǎn)關(guān)注 70-GS，觀察到對(duì)基因組測(cè)試結(jié)果的依從率較低，介于 83% 和 89% 之間 。乳腺癌反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)優(yōu)化普及行動(dòng)團(tuán)隊(duì)觀察到，在中等基因組風(fēng)險(xiǎn)的情況下，患者被視為具有臨床低風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致化療 (CT)的遺漏。在這些臨床中?；颊咧?，85% 的低危和中危導(dǎo)致 CT 遺漏。相比之下，在相同比例的患者中使用 70-GS 后未接受化療 (CT)的比例為 66% 。再一次，隨著時(shí)間的推移，觀察到了更嚴(yán)格地使用 CT 的獨(dú)立趨勢(shì)，因?yàn)樵?2011 年至 2013 年間進(jìn)行的后一項(xiàng)研究中，45% 的臨床中?；颊咴诓皇褂?GEP 的情況下接受了 CT，而 21% ％ 在目前的研究中。本研究證實(shí)，基因組測(cè)試結(jié)果導(dǎo)致化療 (CT)的實(shí)施率降低，這一發(fā)現(xiàn)也得到了一項(xiàng)研究的支持，在該研究中，當(dāng)基因組測(cè)試表明反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，患者報(bào)告更不愿意接受化療 (CT)。

當(dāng)21基因檢測(cè)部署在適應(yīng)癥區(qū)域外時(shí)，臨床低風(fēng)險(xiǎn)和臨床高風(fēng)險(xiǎn)患者組中的大多數(shù)患者都按照基因組風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行治療。在 GEP 結(jié)果不一致的臨床高風(fēng)險(xiǎn)組中，對(duì) 21-RS 測(cè)試結(jié)果的依從性高于臨床低風(fēng)險(xiǎn)患者，這與之前使用 70-GS 的基于人群的研究一致 。在臨床高?；颊咧?，當(dāng)應(yīng)用21基因檢測(cè)時(shí)，這導(dǎo)致 CT 先進(jìn)減少 20%，這一觀察結(jié)果支持其他研究的觀察結(jié)果，即 GEP 主要用于在臨床高?；颊咧凶鞒霾挥?CT 的經(jīng)證實(shí)決定。 -風(fēng)險(xiǎn)患者 。這部分解釋了為什么臨床低風(fēng)險(xiǎn)患者中的高基因組風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)常被忽視，并且在這樣做時(shí)，臨床醫(yī)生和患者可能會(huì)受到 EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT 試驗(yàn)  的賊新結(jié)果的支持。臨床低風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)論其基因組風(fēng)險(xiǎn)和化療 (CT)管理如何，都具有出色的結(jié)果。在賊近進(jìn)行的 TAILORx 試驗(yàn)中，在 HR+、HER2–、腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中觀察到單獨(dú)內(nèi)分泌治療與化學(xué)內(nèi)分泌治療相比在侵襲性無(wú)病生存方面的非劣效性，中間21基因檢測(cè)測(cè)試結(jié)果 。由于這些患者大多（約 75%）被認(rèn)為是臨床低風(fēng)險(xiǎn)患者，因此在基因組中度風(fēng)險(xiǎn)和臨床低風(fēng)險(xiǎn)患者中省略 CT 與當(dāng)前研究的結(jié)果一致。

在目前的研究中，乳腺癌反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)優(yōu)化普及行動(dòng)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為 CT 的遺漏與二十一基因檢測(cè)測(cè)試結(jié)果中等和臨床低風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)的患者的測(cè)試結(jié)果一致。這是假設(shè)的，因?yàn)榕R床風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和21基因檢測(cè)測(cè)試結(jié)果都無(wú)法估計(jì)化療 (CT)在這些患者中的潛在益處。因此，在這些患者中省略CT似乎是適當(dāng)?shù)?，被認(rèn)為與檢查結(jié)果一致。另一方面，CT的給藥被認(rèn)為與臨床高?；颊咧?1-RS中度患者的檢測(cè)結(jié)果一致。這是假設(shè)的，因?yàn)楸M管21基因檢測(cè)測(cè)試結(jié)果居中（并且 21-RS 的使用存在爭(zhēng)議），臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已經(jīng)指定這些患者具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，。

盡管這項(xiàng)研究為荷蘭臨床實(shí)踐中21基因檢測(cè)的使用和臨床意義提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，但重要的是要記住，由于本研究的回顧性觀察性質(zhì)，在這種低數(shù)量的選擇偏倚患者可能會(huì)通過(guò)適應(yīng)癥引入混淆。排除接受 70-GS 的患者可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致排除特定患者組并阻止這些患者接受21基因檢測(cè)評(píng)分。

需要注意的是，修訂后的荷蘭指南（2018 年）推薦了不同的分類(lèi)模型來(lái)評(píng)估個(gè)體乳腺癌患者轉(zhuǎn)移的可能性 。使用基于更新和新引入的臨床風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算可能會(huì)將分類(lèi)更改為 3 個(gè)臨床風(fēng)險(xiǎn)組，然后是 GEP 使用的建議。

本研究基于人群的特征使乳腺癌反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)優(yōu)化普及行動(dòng)團(tuán)隊(duì)能夠概述荷蘭所有醫(yī)院中 21-RS 的使用情況。與 70-GS 相比，21-RS 在荷蘭醫(yī)療保健環(huán)境中的應(yīng)用并不多，因此研究人群很少。然而，本研究設(shè)計(jì)詳細(xì)分析了21基因檢測(cè)的使用和 CT 管理與荷蘭早期乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的臨床風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。盡管患者人數(shù)很少，但這項(xiàng)研究可以支持進(jìn)一步實(shí)施21基因檢測(cè)和實(shí)施未來(lái)開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新。

二十一基因檢測(cè)降低乳腺癌反復(fù)臨床應(yīng)用共識(shí)結(jié)論

在荷蘭，21-RS 測(cè)試適用于指南指導(dǎo)區(qū)域的內(nèi)部和外部。在所有臨床風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中，大多數(shù)患者被分配到基因組低風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別，并且對(duì)二十一基因檢測(cè)的依從性很高。如果基因組和臨床風(fēng)險(xiǎn)之間存在不一致，則按照21基因檢測(cè)的結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行治療，并且在臨床中高風(fēng)險(xiǎn)患者中使用21基因檢測(cè)后，觀察到 CT 給藥的臨床相關(guān)減少。

Use and Impact of the 21-Gene Recurrence Score in Relation to the Clinical Risk of Developing Metastases in Early Breast Cancer Patients in the Netherlands.

Schreuder K, Kuijer A, Bentum S, van Dalen T, Siesling S.

Public Health Genomics. 2018;21(1-2):85-92. doi: 10.1159/000495742. Epub 2019 Jan 16.

PMID: 30650410