【佳學(xué)基因檢測(cè)】功能喪失不耐受概率 (pLI) 評(píng)分：概述與應(yīng)用

在基因組學(xué)研究中，功能喪失不耐受概率（pLI）評(píng)分是一個(gè)重要的工具，用于衡量某一基因突變對(duì)人類(lèi)個(gè)體可能產(chǎn)生的致病性影響。pLI評(píng)分主要用于評(píng)估基因在遭受功能喪失突變（如截短突變、插入/缺失突變等）后是否能耐受這種改變，或者這種突變是否會(huì)導(dǎo)致顯著的疾病。通常來(lái)說(shuō)，功能喪失不耐受評(píng)分較高的基因更容易與某些人類(lèi)疾病相關(guān)，而功能喪失不耐受評(píng)分較低的基因則可能在遭遇功能喪失突變時(shí)對(duì)個(gè)體健康產(chǎn)生較少影響。

隨著基因組學(xué)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的研究集中在如何有效預(yù)測(cè)基因突變的致病性以及突變對(duì)個(gè)體的健康可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。pLI評(píng)分作為一種基因功能喪失耐受性分析工具，已經(jīng)成為表型預(yù)測(cè)、疾病基因識(shí)別、個(gè)性化醫(yī)療等領(lǐng)域的重要組成部分。

一、pLI評(píng)分的背景與發(fā)展

pLI評(píng)分最初是由**ExAC（Exome Aggregation Consortium）和gnomAD（Genome Aggregation Database）**等大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)庫(kù)提出的。ExAC和gnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)包含了來(lái)自不同群體的大量基因組數(shù)據(jù)，提供了一個(gè)綜合的視角來(lái)觀察基因如何在不同人群中表現(xiàn)出不同的變異模式。

1.1 功能喪失突變與基因功能

功能喪失突變是指那些導(dǎo)致基因產(chǎn)物（通常是蛋白質(zhì)）失去其正常功能的突變。這些突變可以通過(guò)不同的方式發(fā)生，包括：

• 框移突變（Frameshift Mutation）：插入或缺失的堿基導(dǎo)致閱讀框的改變，從而影響蛋白質(zhì)的合成。

• 截?cái)嗤蛔儯∟onsense Mutation）：導(dǎo)致產(chǎn)生早期終止密碼子，從而產(chǎn)生較短的蛋白質(zhì)。

• 錯(cuò)義突變（Missense Mutation）：替換單一堿基，改變一個(gè)氨基酸的編碼，可能影響蛋白質(zhì)功能。

這些突變常常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，特別是那些涉及必需生物學(xué)功能的基因。

1.2 ExAC和gnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)

ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)包含超過(guò)6萬(wàn)個(gè)個(gè)體外顯子組數(shù)據(jù)的大型數(shù)據(jù)庫(kù)，主要用于提供基因變異的頻率信息，并用于評(píng)估基因變異對(duì)人類(lèi)健康的影響。gnomAD則是ExAC的繼承者，包含了更多的樣本量和更多的變異數(shù)據(jù)，致力于通過(guò)分析不同群體的基因組變異來(lái)提高對(duì)基因功能和疾病的理解。

在這些數(shù)據(jù)庫(kù)的支持下，pLI評(píng)分的計(jì)算得到了可行性和廣泛應(yīng)用。通過(guò)將基因的變異頻率、基因功能等信息與疾病表型數(shù)據(jù)結(jié)合，研究人員可以預(yù)測(cè)哪些基因不耐受功能喪失突變，從而幫助識(shí)別與疾病相關(guān)的基因。

二、pLI評(píng)分的定義與計(jì)算

pLI評(píng)分是基于對(duì)基因在不同群體中的變異頻率的分析來(lái)計(jì)算的。具體而言，pLI評(píng)分反映了某一基因突變無(wú)法耐受的概率，通常用于預(yù)測(cè)某個(gè)基因是否容易通過(guò)功能喪失突變引起致病效應(yīng)。

2.1 pLI評(píng)分的計(jì)算方法

pLI評(píng)分的計(jì)算基于以下幾個(gè)因素：

• 基因突變的頻率：某一基因突變的頻率越低，表示該基因?qū)δ軉适У哪褪苄暂^差，pLI評(píng)分通常較高。

• 基因功能的重要性：對(duì)于那些具有關(guān)鍵生物學(xué)功能的基因，即使突變的頻率較低，它們的pLI評(píng)分也可能較高。

• 群體多樣性和樣本量：不同人群在同一基因上的變異情況有所不同，因此對(duì)于具有不同群體遺傳信息的數(shù)據(jù)庫(kù)（如ExAC和gnomAD），可以為每個(gè)基因提供具體的pLI評(píng)分。

pLI評(píng)分是通過(guò)分析基因組數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)某個(gè)基因的功能喪失突變是否容易導(dǎo)致致病性結(jié)果。如果基因突變的頻率非常低，說(shuō)明大多數(shù)個(gè)體無(wú)法承受這種變異，通常表示該基因的pLI評(píng)分較高。

2.2 pLI評(píng)分的解釋

• pLI評(píng)分接近0：表示基因?qū)δ軉适蛔兙哂休^高的耐受性。這類(lèi)基因通?？梢猿惺芤欢〝?shù)量的功能喪失突變，而不會(huì)顯著影響個(gè)體的健康。

• pLI評(píng)分接近1：表示基因?qū)δ軉适蛔兊哪褪苄暂^低，這類(lèi)基因通常無(wú)法承受功能喪失突變，突變常常會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的疾病或表型。

pLI評(píng)分通常是通過(guò)數(shù)學(xué)模型結(jié)合大規(guī)模數(shù)據(jù)分析得出的，基于這種評(píng)分，研究人員能夠快速評(píng)估哪些基因可能與疾病相關(guān)，哪些基因的突變?cè)谌后w中相對(duì)容易發(fā)生。

三、pLI評(píng)分的應(yīng)用

pLI評(píng)分在基因組學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用。以下是幾個(gè)主要的應(yīng)用領(lǐng)域：

3.1 在疾病基因識(shí)別中的作用

pLI評(píng)分為疾病基因的識(shí)別提供了一個(gè)重要的標(biāo)準(zhǔn)。在進(jìn)行疾病關(guān)聯(lián)研究時(shí)，科學(xué)家可以利用pLI評(píng)分來(lái)識(shí)別那些突變可能導(dǎo)致疾病的基因。特別是在研究那些遺傳性疾病或稀有疾病時(shí)，pLI評(píng)分可以幫助定位疾病相關(guān)基因。

例如，在 致病性基因突變的研究中，pLI評(píng)分較高的基因通常是那些對(duì)功能喪失突變不耐受的基因，突變后可能會(huì)引起疾病，如 遺傳性視網(wǎng)膜病變、囊性纖維化、先天性心臟病等。因此，pLI評(píng)分高的基因常常是疾病相關(guān)的優(yōu)先篩查目標(biāo)。

3.2 評(píng)估遺傳多樣性

pLI評(píng)分還可用于評(píng)估不同群體中的基因變異多樣性。對(duì)于某些基因，即使其具有較高的pLI評(píng)分，在不同人群中的突變頻率也可能有所不同。通過(guò)對(duì)不同群體數(shù)據(jù)的整合，pLI評(píng)分有助于解釋人類(lèi)基因組中不同區(qū)域的變異如何影響健康和疾病。

3.3 個(gè)性化醫(yī)療與精準(zhǔn)治療

在個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域，pLI評(píng)分有助于為個(gè)體提供定制化的治療方案。例如，在 癌癥治療 中，某些與功能喪失突變相關(guān)的基因可能會(huì)影響患者對(duì)某些藥物的反應(yīng)。通過(guò)基因檢測(cè)結(jié)合pLI評(píng)分，可以選擇適合患者基因型的藥物治療方案，最大化療效并減少副作用。

3.4 罕見(jiàn)病的研究

罕見(jiàn)病通常涉及到非常低頻的遺傳變異，pLI評(píng)分為研究人員識(shí)別這些罕見(jiàn)病的致病基因提供了一個(gè)重要工具。通過(guò)聚焦于pLI評(píng)分較高的基因，研究人員能夠更加高效地篩選出可能的致病突變，進(jìn)而找到新的治療目標(biāo)。

四、pLI評(píng)分的局限性與挑戰(zhàn)

盡管pLI評(píng)分在基因組學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用前景，但也存在一些局限性：

4.1 數(shù)據(jù)來(lái)源的限制

pLI評(píng)分依賴(lài)于數(shù)據(jù)庫(kù)中的基因組變異數(shù)據(jù)，尤其是ExAC和gnomAD等大規(guī)模數(shù)據(jù)庫(kù)。然而，這些數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)主要來(lái)自歐洲血統(tǒng)的個(gè)體，對(duì)于其他種族或人群的代表性較弱。因此，pLI評(píng)分在不同種族背景下的準(zhǔn)確性可能存在差異。

4.2 功能喪失突變的多樣性

功能喪失突變的影響往往是多樣化的，某些基因可能對(duì)部分突變較為耐受，而對(duì)其他突變則不耐受。pLI評(píng)分通常無(wú)法對(duì)每種具體的功能喪失突變進(jìn)行深入評(píng)估，因此可能會(huì)存在一些誤差。

4.3 基因與表型的復(fù)雜關(guān)系

基因突變與表型之間的關(guān)系是復(fù)雜的，很多表型可能受多種基因、環(huán)境因素以及基因與環(huán)境交互作用的影響。pLI評(píng)分雖然可以評(píng)估基因突變的致病性風(fēng)險(xiǎn)，但它不能完全解釋基因如何與環(huán)境因素交互作用以及這些交互作用如何影響健康。

五、結(jié)論

功能喪失不耐受概率（pLI）評(píng)分作為一種基因突變致病性預(yù)測(cè)工具，在基因組學(xué)、遺傳學(xué)、疾病研究和個(gè)性化醫(yī)療中扮演著越來(lái)越重要的角色。通過(guò)計(jì)算pLI評(píng)分，研究人員能夠更好地識(shí)別與疾病相關(guān)的基因，為早期診斷、治療方案的制定以及疾病預(yù)防提供重要信息。然而，pLI評(píng)分仍存在一些局限性，需要結(jié)合其他生物學(xué)信息進(jìn)行綜合評(píng)估，以更好地推動(dòng)疾病研究和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。